尚 翔,果 伟,朱增燕,周婧琪,刘 威,曹敏娟,姚树永*

0 引言

鲁拉西酮(Lurasidone)是一种具有高选择性多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受体拮抗作用和5-HT1A部分激动作用的第2代非典型抗精神病药物[1]。2010年10月,鲁拉西酮首先在美国上市,用于治疗成人精神分裂症。FDA随后相继批准增加成人双相障碍I型抑郁发作、青少年精神分裂症(13～17岁)和儿童双相障碍I型抑郁发作(10～17岁)的适应证[2]。2019年1月,鲁拉西酮获批在中国上市,用于治疗成人精神分裂症。相比于大部分非典型抗精神病药物,鲁拉西酮对内分泌系统影响小[3],其安全性良好,应用愈加广泛。然而,鲁拉西酮在我国上市使用时间较短,还存在黑框警告,可能会增加老年痴呆患者的死亡率以及增加自杀观念和行为[4]。本研究通过对美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse events reporting system,FAERS)中鲁拉西酮相关风险信号进行挖掘,旨在为临床工作者提供更全面的鲁拉西酮的安全性数据,进而提高安全用药水平。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究数据来自FAERS数据库中上报的不良事件。检索FAERS数据库中首要怀疑药物为鲁拉西酮,检索词为药品通用名“Lurasidone”及商品名“ LATUDAO”,时间段为2010年第4季度至2022年第3季度的不良事件报告。

1.2 数据清洗 根据FDA所推荐的去重方法[5],按照CASEID、FDA_DT、PRIMARYID的顺序进行排序,当CASEID重复时,选择最新FDA_DT,当CASEID和FDA_DT相同时,选择更高的PRIMARYID。整理去重后的数据,按国际医学用语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)术语对不良事件报告中的首选术语(Preferred term,PT)和主系统器官分类(System organ class,SOC)进行国际术语标准化和汉化编码。

1.3 数据分析 该研究采用比例失衡法中的报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)进行分析(公式见表1)。其原理是在提取的数据库中,当特定药物的某一不良事件发生比例明显高于数据库的背景频率,且达到某一阈值或标准时,就认为生成了1个信号[6]。两种方法均基于四格表(见表2)。通过设定阈值,将 ROR法中95%置信区间(Confidence interval,CI)下限>1、报告数≥3例以及PRR法报告数≥3例、PRR 95%CI下限>1时,提示阳性信号[7-8]。所有数据通过使用SAS 9.4和Microsoft Excel 2019 软件完成。

表1 ROR与PRR公式及阈值

表2 比例失衡法四格表

2 结果

2.1 鲁拉西酮不良事件报告基本信息 2010年第4季度至2022年第3季度(共 48个季度),检索到以鲁拉西酮为首要怀疑药物的不良事件报告共13 302份,男3 186例(23.95%)、女7 005例(52.66%),性别未知3 111例(23.39%)。年龄以18～59岁(32.49%)较多,上报者大部分为医疗专员(79.8%)。不良事件报告的年份分布、年龄分布、上报人群见表3。

2.2 风险信号检测结果

2.2.1 PT信号 13 302份不良事件报告中,共挖掘出2 155个PT,报告数排名前50位的PT如表4所示。排在首位的是精神病类PT(焦虑、失眠、抑郁、躁动、躁狂、激越等),其次是全身性疾病及给药部位各种反应PT(感受异常、疲劳、难受、哭泣等)以及各类神经系统疾病PT(嗜睡、震颤、迟发性运动障碍、静坐不能等)。报告中出现了说明书中未列出的信号,如感受异常、记忆受损、体重降低和多汗。因为 MedDRA医学词典中的术语纳入所有医学和健康类术语,而有些术语不属于药品不良事件的范畴(如超说明书使用、药物无效和产品漏用问题等)。

2.2.2 SOC信号 对PT进行SOC分类排序,共涉及21个SOC。鲁拉西酮相关不良事件报告的主要SOC为精神病类(10 341例),其次为各类神经系统疾病(5 934例)、全身性疾病及给药部位各种反应(5 529例)、各类损伤/中毒及操作并发症(3 585例)、胃肠系统疾病(2 387例)等。见表5。

表3 鲁拉西酮不良事件报告的基本情况

表4 排名前50位的鲁拉西酮相关不良事件报告的PT

表5 鲁拉西酮相关不良事件风险信号的SOC分类

3 讨论

鲁拉西酮是在我国新近上市的非典型抗精神病药物,现已被批准用于治疗青少年(13～17岁)和成人精神分裂症以及成人和10～17岁双相障碍Ⅰ型抑郁发作[9]。由于鲁拉西酮在我国上市时间晚,医务人员对其安全性仍缺乏较全面的认识。本研究是国内首次通过使用FAERS数据库对鲁拉西酮的不良事件进行挖掘并分析原因。

本研究显示,鲁拉西酮所致不良事件的研究中,排在首位的是精神病性系统相关表现(如失眠、躁狂、激越等),这可能由多种原因造成。双盲试验以及荟萃分析显示,鲁拉西酮治疗双相障碍和其他精神疾病具有中度的有效性[10-11]。大型系统评价结果表明,鲁拉西酮等大多数抗精神病药物能够改善急性期精神分裂症患者的总体症状、阴性和阳性症状、抑郁症状及认知功能,但氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮对精神分裂症患者的总体症状改善显著优于其他抗精神病药物[12],而鲁拉西酮与其余药物差异很小。既往研究认为,低剂量鲁拉西酮对中枢多巴胺D2受体占有率低,抗精神病效果不佳[13]。此外,在临床应用中,鲁拉西酮还存在超说明书用药情况,可能会影响对药物治疗效果的判断。上述情况可能会导致疗效不佳而使患者出现失眠、狂躁和激越等精神病性症状的表现。药品说明书黑框警告中提示的增加自杀想法和自杀行为亦有报告(占比1.97%)。研究表明,治疗抑郁的药物均有增加自杀发生率的风险[14],但随着处方剂量的增加,自杀率明显下降[15]。鲁拉西酮可用于治疗成人和10～17岁双相障碍Ⅰ型抑郁发作患者。因此,在使用鲁拉西酮初始低剂量治疗此类疾病时,应监测患者状态,防止自杀事件的发生。通过数据库分析发现,鲁拉西酮报告较多的不良事件还有锥体外系反应(震颤、静坐不能、迟发性运动障碍等)。鲁拉西酮说明书中将锥体外系反应列为治疗中常见的副作用。两项网状meta分析结果显示,鲁拉西酮与其他非典型抗精神病药物在锥体外系反应的发生率方面没有显著差异[16],但鲁拉西酮在治疗剂量下发生锥体外系反应的风险是安慰剂的2～4倍[17],鲁拉西酮引起静坐不能的风险可能超过其他非典型抗精神病药物[18-19]。有报道,1例鲁拉西酮诱发肌张力障碍后,伴发明显的喉痉挛和眼动危象[20]。因此,在临床使用鲁拉西酮时,应特别关注该药可能引发的锥体外系反应。

在短期或长期使用鲁拉西酮治疗精神分裂症时,对患者代谢系统影响的风险低于奥氮平、利培酮和喹硫平[21],在大样本回顾性的真实世界研究中也得出类似的结论[22]。尽管数据库中有体重增加的报告,并且有研究显示鲁拉西酮会引起体重增加或体重指数升高[23-24],但其作用温和,对患者的影响较小。近期研究发现,鲁拉西酮可能会引起泌乳素轻度升高,但是将其他抗精神病药物(可引起泌乳素水平增高的药物)换用鲁拉西酮治疗后,患者原本增高的泌乳素水平反而下降[25-26],提示鲁拉西酮对泌乳素的影响可能较为有限。

对于数据库中存在但说明书并未列出的不良事件,如体重降低,可能是患者服用鲁拉西酮后,出现恶心、呕吐情况,导致食欲下降而发生体重降低。其他未列出的不良事件,如感受异常、头痛、记忆受损和多汗,目前尚无相关临床报道。此外,精神障碍症状表现的多样性和复杂性以及上报者的主观判断,可能会对上报不良事件的准确性产生影响,后期还需要在临床中进一步研究证实。

综上,在使用鲁拉西酮治疗的过程中,应密切关注患者的体征表现,尤其是出现精神类不良事件时,应及时采取措施,保证治疗的有效性与安全性。此外,鲁拉西酮引发锥体外系的风险仍不容忽视,尤其是静坐不能的发生,应及早发现,及时处理。但FAERS数据库多是来自于欧美国家的自发性呈报,同时报告的信息缺失较多,如性别、年龄等,这有可能会导致结果出现偏倚,后续仍然需要更多真实世界的研究证实。