王 青，赵 璐，吴 尚，刘夏铭，曹 璐(1.南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 10008； .浙江中医药大学生命科学学院，杭州 1005； .华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，武汉 4000)

劳拉替尼为全球首个用于治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的第3代间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，具有ALK和c-ROS原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶抑制作用。劳拉替尼自2015年获得美国食品药品监督管理局罕用药认定后，经加速审批，于2018年11月首次获批上市，用于治疗既往接受过至少一种ALK-TKI治疗，但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。2022年4月29日，经国家药品监督管理局批准，劳拉替尼在我国上市，单药应用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。与其他ALK-TKI类似，劳拉替尼的总体耐受性较好，药品说明书记载的常见药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)为周围神经病变、认知影响、水肿、关节痛、疲劳、呼吸困难和体重增加等。随着劳拉替尼在临床上的不断应用，陆续有研究报道了劳拉替尼的疗效，亦有其致ADR的个案报道，但均无系统性研究。本研究基于Meta分析方法，评价劳拉替尼治疗NSCLC的疗效，并对劳拉替尼致ADR的个案报道进行回顾性分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外文献数据库收录的随机对照试验(RCT)、原始病例文献及劳拉替尼致ADR的个案报道，且具有完善的临床记录或对照。

1.1.2 研究对象：符合病理学、细胞学或组织学的NSCLC诊断标准。(1)在Meta分析中，条件包含ALK基因重排或ROS1基因重排的罹患NSCLC的患者群体；(2)在药物致ADR分析中，条件包含ALK基因重排、ROS1基因重排或转移性NSCLC的患者群体，以及按照《药品不良反应报告和监测管理办法》判断为“肯定”“很可能”和“可能”的ADR个案报道。以上研究中，国籍、种族和性别均不限。

1.1.3 干预措施：劳拉替尼组在有或无用药基础上采用劳拉替尼治疗方案，对照组采用第1代和(或)第2代ALK-TKI治疗方案。

1.1.4 结局指标：(1)在劳拉替尼疗效的Meta分析中，选用客观缓解率(ORR)作为临床结局指标；(2)在药物致ADR分析中不限定结局指标，以临床诊断产生的不良反应(如尿蛋白、呼吸困难、积液和高热等)为结局指标。

1.1.5 排除标准：(1)在Meta分析中，排除回顾性和其他临床对照研究；重复发表、综述、动物实验、信件和评论等文献；个案报道的非RCT类研究论文；无本研究所述临床指标或相关数据无法提取等文献。(2)在药物致ADR分析中，排除动物实验、临床试验或综述；与洛拉替尼无关的不良反应病例报道；重复报道的文献或资料不全的文献。

1.2 文献检索策略

以“Lorlatinib”“PF-06463922”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“drug reaction” “adverse event”“ADR”和“ADRs”等为英文检索词，以“劳拉替尼”“洛拉替尼”“非小细胞肺癌”“不良反应”和“不良事件”等为中文检索词，对劳拉替尼的ADR报道文献及其治疗NSCLC的相关文献进行检索；采取主题词交叉补充自由词的形式进行检索，必要时进行模糊检索，不超出检索范围。对以下数据库进行单独检索：中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science。检索时限为建库至2022年9月；语种为中文和英文。

1.3 文献的选择与处理

在Meta分析中，文献的筛选与质量评价均由2名作者独立完成，如意见相悖，则增加1名研究人员并在第三方讨论后达成共识；若存在本研究所述临床指标无法识别和(或)无法提取则直接排除，三方讨论无争议后继续提取，必要时进行数据转换。根据纳入标准评估患者情况和ORR，提取的数据包括PMID、第一作者、出版年份、病例数、分组情况、ORR以及不良反应。

在药物致ADR分析中，采用回顾性研究方法，详细阅读各个案报道的ADR，通过Excel软件建立病例资料数据库，提取患者的年龄、性别、原发疾病、用药情况，ADR的发生时间、累及器官和(或)系统及临床表现、处理及转归、关联性等有效信息，进行统计分析。

1.4 Meta分析质量评价

在Meta分析中，文献质量评价依据系统评估干预措施的Cochrane平台，采用风险偏倚评估的方法，从研究的随机性(随机序列生成)、分配隐藏、参与者与研究者的盲度、数据结果完整性、结果评估的盲目性、选择报告偏差和其他偏倚风险等7个方面进行评估。评估等级分为“高风险”“低风险”和“未知风险”。

1.5 统计学分析

统计学分析过程基于RevMan 5.3软件统计相关数据。对于二分类变量的数据，采用优势比(OR)作为合并效应量，以ORR作为疗效评估数据进行评估，加以95%CI表示。若OR的95%CI不包含1，代表两组的差异具有统计学意义。采用χ2检验分析各研究间的异质性，当P>0.1、I2<50%时，采用固定效应模型；若合并研究的P≤0.1、I2≥50%时，采用随机效应模型。根据数据生成倒漏斗图对纳入文献的发表偏倚进行评估，同时对药物致ADR分析中纳入文献的不良反应情况进行数据评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

在数据库中检索到276篇文献，筛选物种为“人类”之后为204篇；根据纳入与排除标准，仅收集临床RCT研究及已有的Meta分析论文共31篇，将Meta分析论文去除之后为22篇；通过阅读摘要及全文，排除数据不完整和无特定方法的文献，最终纳入5篇文献[1-5]，语言为英文。Meta分析的文献筛选流程及结果见图1。在药物致ADR分析中，收集到病例报道相关文献13篇(均为英文文献)[6-18]，包含病例14例。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入5项符合条件的RCT研究进行Meta分析，包含患者622例，其中劳拉替尼组308例，对照组314例；对照组采用第2代ALK-TKI和(或)其他药物治疗，见表1。

表1 Meta分析中纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of documents included in Meta-analysis

劳拉替尼致ADR病例报告统计见表2。14例ADR个案报道中，男性患者6例(占42.9%)，女性患者8例(占57.1%)，男女比例为1∶ 1.3；患者年龄为41～70岁，平均(58.5±11.1)岁，其中>60岁的患者8例，见表3；其中，12例(占85.7%)为ALK基因重排者，2例(占14.3%)为ROS1基因重排者。

表2 劳拉替尼致ADR病例报告统计Tab 2 Case reports of ADR induced by lorlatinib

表3 不同年龄段发生ADR患者的性别分布Tab 3 Distribution of genders of patients with ADR in different age group

2.3 纳入文献的质量评价

Meta分析中共纳入5篇英文文献，绝大多数文献有多组的对照研究、明确的随机化方法和研究设计等，其中1篇文献的设计思路与其余4篇不同，但均有RCT设计；5篇文献的研究随机性方面均为“低风险”；在其余偏倚风险中，均有出现“高风险”或“未知风险”，但经过三方评价，结论为不影响总体风险；最终评价结果为5篇文献均为高质量论文，见图2—3。

图2 纳入文献的偏倚风险评估图Fig 2 Diagram of risk of bias assessment of enrolled literature

图3 纳入文献的偏倚风险总图Fig 3 General diagram of risk of bias of enrolled literature

2.4 发表偏倚分析

以结局指标ORR为例，分析纳入5篇文献的发表偏倚情况。结果显示5篇文献均在漏斗图内，双侧基本对称，由于纳入的总体文献数量较少，且根据距离权重进行分析，尚未发现明显的发表偏倚，见图4。

图4 纳入文献的发表偏倚分析漏斗图Fig 4 Funnel plot of publication bias analysis of enrolled literature

2.5 Meta分析结果

本次Meta分析共纳入5篇文献，均报告了ORR。根据Meta分析结果，劳拉替尼组患者的ORR高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.31，95%CI=1.62～3.28，P<0.000 01)，表明劳拉替尼的效果更好，见图5。

图5 劳拉替尼组与对照组患者ORR比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis on comparison of ORR levels between lorlatinib group and control group

2.6 劳拉替尼致ADR的个案分析

2.6.1 ADR的发生及用药情况：14例劳拉替尼所致ADR的个案报道中，ADR发生时间为用药后1 d至6个月，主要发生于用药2周后，共11例(占78.6%)，其中用药后1～3个月发生ADR的病例数最多(6例，占42.9%)，见表4；劳拉替尼的药品说明书中推荐剂量为1日口服100 mg，上述14例发生ADR的患者中，9例(占64.3%)给药剂量为100 mg、1日1次，2例(占14.3%)为50 mg、1日2次，3例(占21.4%)未提及，见表2。

表4 劳拉替尼致ADR的发生时间分布Tab 4 Time distribution of ADR induced by lorlatinib

2.6.2 ADR累及器官和(或)系统及临床表现：15例劳拉替尼所致ADR的个案报道中，以心血管系统损害最为多见，其次为神经系统损害和呼吸系统损害，见表5。

表5 劳拉替尼致ADR累及器官和(或)系统及临床表现Tab 5 Organs and (or) systems involved by ADR induced by lorlatinib and clinical manifestations

2.6.3 ADR发生后的处理及转归：14例劳拉替尼所致ADR的个案报道中，5例(占35.7%)在对症处理的同时(或后)维持原剂量给药，3例(占21.4%)进行减量给药，另外6例(占42.9%)停药处理；所有病例的ADR经停药和(或)对症支持治疗后症状均好转或改善，2例患者因疾病进展死亡，见表2。

2.6.4 关联性评价：14例劳拉替尼所致ADR的个案报道中，新发现的ADR有6例(占42.9%)，分别为肺动脉血栓、肾病综合征、重症肌无力、急性胰腺炎、皮肤肉瘤和肺结节样肉芽肿伴淋巴结肿大；按照《药品不良反应报告和监测管理办法》，判断为“很可能”相关的有12例(占85.7%)，“可能”相关的为2例(14.3%)，见表2。

3 讨论

3.1 劳拉替尼治疗NSCLC的临床现状

本次Meta分析经仔细阅读文献后，最终纳入5篇着重于劳拉替尼用于NSCLC的安全性评价和对照研究的RCT文献[1-5]。在研究中发现，劳拉替尼治疗NSCLC是一个有效的策略，Meta分析结果表明，相比于其他对照组(第1、2代ALK-TKI治疗)，劳拉替尼的治疗效果较高，劳拉替尼组患者的ORR高于对照组。同时，研究结果提示，先前从未使用过ALK-TKI的患者使用劳拉替尼的效果优于先前使用过其他治疗药物的患者。

3.2 患者年龄、性别与劳拉替尼致ADR的关系

ADR分析共纳入14例患者[6-18]，男性患者6例，女性患者8例。由于病例数较少，无法判定ADR的发生是否与性别相关。80%～85%的肺癌为NSCLC[19]。肺癌的发病率在40岁以下人群中较低，随着年龄的增长，65～84岁人群肺癌发病率最高[20]。在美国，肺癌患者的年龄中位数为71岁，约90%的诊断和死亡发生在年龄>55岁的患者中[21]。本研究中，使用劳拉替尼发生ADR的患者年龄为41～70岁，平均(58.5±11.1)岁，符合肺癌年龄的流行病学特征；其中8例患者年龄>60岁，提示ADR的发生除了可能与NSCLC发病年龄相关，还可能与老年人特殊的生理、病理状态相关。

3.3 劳拉替尼致ADR的发生时间与用药剂量

本研究中，劳拉替尼致ADR的发生时间最早为服用劳拉替尼1 d后出现的早发性肺炎，最迟为用药4个月后出现的急性胰腺炎和皮肤肉瘤；最长持续时间为16个月，ADR表现为重症肌无力。14例ADR病例中，有6例的ADR发生于用药后1～3个月，包括4例心血管系统损害、1例神经系统损害和1例呼吸系统损害。值得关注的是，本研究中的心血管系统损害均发生于该时间段；由于其他系统ADR的发生时间差异较大，建议在用药的整个阶段密切监护患者可能发生的ADR。此外，本研究中，有3例ADR未报道用药剂量，分别为皮肤肉瘤、急性胰腺炎和肾病综合征，均为新发现的ADR，占本研究中新发现ADR的50.0%。不能排除更高剂量劳拉替尼引起新的和(或)严重的ADR的可能。

3.4 劳拉替尼致心血管系统相关疾病

劳拉替尼总体耐受性良好，最常见的实验室检查异常为高胆固醇血症和高三酰甘油血症[1]。本研究中发现3例与高胆固醇血症、高三酰甘油血症相关的ADR，分别为肺动脉血栓、急性胰腺炎和高血糖。有Meta分析结果提示，高胆固醇血症、高三酰甘油血症是静脉血栓栓塞和动脉粥样硬化的高危险因素[22]。同时，高三酰甘油血症还是急性胰腺炎的第三大常见原因，当血清三酰甘油>500 mg/dL时，急性胰腺炎风险明显升高[23-24]。有Ⅱ期临床试验结果提示，劳拉替尼致高血糖发生率仅为2.2%[25]。本研究中发现，患者本身患有糖尿病，在血糖控制良好的情况下服用劳拉替尼后，发生恶性高血糖事件，伴血脂异常和体重增加。推测可能是由于增加的脂肪组织引起的胰岛素抵抗导致高血糖，进而引起体重的增加。鉴于高胆固醇血症和高三酰甘油血症所引发的不良后果，《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》[26]提出劳拉替尼介入治疗前应根据是否伴有既存血脂异常及其程度进行分层，以确定患者开始治疗的可能性、是否需要调节血脂层面的干预，在开始劳拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期(每3个月1次)监测血清胆固醇和三酰甘油水平。调节血脂药首选虑匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀，因为其对劳拉替尼代谢所需的特定CYP450酶影响较小[27]。此外，仅建议胆固醇>500 mg/dL 和(或)三酰甘油>1 000 mg/dL的患者考虑暂时停用劳拉替尼[25]。

3.5 劳拉替尼致神经系统相关疾病

针对治疗期间检出的多种ALK激酶域耐药突变问题，劳拉替尼具有广谱且高效的活性以解决，此外还具有强大的穿透血脑屏障的效力[28]。但有Ⅰ期临床研究报告了剂量相关的中枢神经系统毒性发生在接受劳拉替尼200 mg、1日1次的健康人群中，临床表现为言语精神状态恶化甚至词汇发现困难[4]。当劳拉替尼出现神经系统反应时，应根据严重程度调整劳拉替尼的剂量[29]。本研究中发现，2例发生神经系统损害患者的劳拉替尼初始剂量均为100 mg、1日1次，停药后均好转。1例中枢神经系统损害为给药7 d内出现[16]。提示中枢神经系统损害的发生，不能排除为疾病与药物的双重作用。另外1例患者因G1202R ALK基因突变导致对克唑替尼和色瑞替尼耐药而选择劳拉替尼进行治疗，3个月后AChR结合抗体、AChR调节抗体和纹状体抗体阳性，提示重症肌无力。重症肌无力是一种典型的自身免疫性疾病，除胸腺瘤外，很少与其他恶性肿瘤相关[30]。本研究中，患者排除胸腺瘤可能，仅因使用劳拉替尼后不久后出现重症肌无力，增加了重症肌无力与劳拉替尼的关联。

3.6 劳拉替尼致呼吸系统相关疾病

肺毒性是一种罕见但可能致命的不良反应。有Ⅰ期临床试验报告了与ALK-TKI相关的不良事件发生率约为 1%[31]。有文献报道了2例艾乐替尼所致间质性肺病，影像学检查观察到患者出现双侧弥漫性磨玻璃影和间隔增厚，改用劳拉替尼分别使用了10周和10个月，期间再无间质性肺病发生[32]。本研究中发现1例使用劳拉替尼3周后新发生肺炎的患者，亦存在双侧毛玻璃样混浊，而此前使用艾乐替尼过程中，影像学检查未被记录；另外1例病例排除疾病进展可能，在使用劳拉替尼1 d后即出现肺损伤，与此前服用克唑替尼、艾乐替尼和布加替尼过程中记录到的药物所致肺损伤相似。结合上述病例分析，提示劳拉替尼与既往使用的第1、2代ALK-TKI 所致肺损伤可能存在交叉。建议临床对于既往使用ALK-TKI存在肺损伤的患者，改用劳拉替尼后仍不能放松肺部影像学监测。

3.7 劳拉替尼致泌尿系统相关疾病

值得一提的是，2例劳拉替尼致泌尿系统损害发生于仅有的2例ROS1基因重排NSCLC患者中，均表现为蛋白尿，其中1例被诊断为肾病综合征。2例患者停药后ADR症状消失，再次给药后ADR重现。有临床研究结果提出，水肿是劳拉替尼的主要ADR之一，特别提及“水肿”不伴有蛋白尿[28]。虽然关于劳拉替尼所致蛋白尿的发生机制尚不明确，但有文献提及其他ALK-TKI致急性肾小球毒性的作用机制是直接的细胞毒作用[33]。蛋白尿的发生未被劳拉替尼的药品说明书记载，为新的ADR。提示临床需注意，特别是发生水肿和存在低蛋白血症的患者需定期检查肾功能。

3.8 其他

荨麻疹、麻疹和痤疮样皮疹、光敏反应、多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症为ALK-TKI的常见皮肤不良反应，其发生可能与速发型和迟发型超敏反应有关[34]。尚未见ALK-TKI致皮肤肉瘤的报道。已知皮肤和纵隔结节不良反应大多发生于靶向药物的治疗过程中，临床多见于α干扰素、肿瘤坏死因子α和检查点抑制剂[35]。其作用机制可能与T细胞活化和局部Th1辅助T淋巴细胞和γ干扰素的产生相关，该机制类似于结节性肉芽肿[36]。本研究中还发现1例肺结节样肉芽肿伴淋巴结肿大病例。同为靶向治疗药物，劳拉替尼致结节性肉芽肿的作用机制是否与之相关，有待进一步研究。

总之，作为第3代ALK-TKI，劳拉替尼对NSCLC的治疗较前2代ALK-TKI具有更积极的作用，其常见的ADR亦被广泛认知。然而，高胆固醇血症和高脂血症的发生在劳拉替尼的使用过程中绝不可轻视，因其引发的血栓、高血糖和胰腺炎等一系列其他损害，随时可能导致治疗的意外中断。由于劳拉替尼能透过血脑屏障，发生脑转移的患者在给药初期需密切关注中枢神经系统损害，必要时减量。此外，本次针对劳拉替尼治疗NSCLC的Meta分析及ADR个案报道研究仍存在一些不足：(1)劳拉替尼目前上市时间较短，样本数量较少，对其治疗效果的研究仍不够深入；(2)患者的年龄、病情和性别等具有局限性，Meta分析存在一定的异质性；(3)部分患者既往使用过至少1种其他ALK-TKI，ADR的发生可能存在交叉的情况。用药早期即需警惕ADR。后续将持续关注劳拉替尼相关研究，以期为临床合理用药提供更多、更好的建议。