肖五庆，梁 军，竺楹银，刘凯列，钟宛凌，杨天姿，席 铖，胡晓红，武慧超*，杜守颖*

微针对白脉软膏经皮渗透性及应用安全性研究

肖五庆1，梁 军1，竺楹银1，刘凯列2，钟宛凌1，杨天姿1，席 铖1，胡晓红1，武慧超1*，杜守颖1*

1. 北京中医药大学，北京 102488 2. 西藏奇正藏药股份有限公司，西藏 林芝 860000

为改善白脉软膏经皮渗透性，采用微针技术进行促透，考察其对白脉软膏经皮渗透性和应用安全性的影响，以筛选安全、有效的微针应用条件。以小鼠腹皮作为实验材料，采用改良的Franz扩散池进行体外渗透性评价，计算不同微针条件下白脉软膏3个主要成分甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的24 h累积经皮渗透量及稳态透皮速率，评估促透性能；采用光学相干断层扫描法（optical coherence tomography，OCT）记录微针处理后0、10、20、30、40、50、60、90、120 min时的微孔道深度，进而对皮肤损伤及恢复程度进行量化评分，作为安全性评价依据。综合体外渗透性、皮肤损伤及恢复程度为评分指标（权重分别占40%、30%、30%），运用正交试验设计将微针长度、作用力度和作用时间作为考察因素进行条件优化，筛选适宜的微针条件。3个因素对综合评分的影响大小为微针长度＞作用时间＞作用力度，最终筛选出的微针条件为微针长度250 μm、作用力度5 N、作用时间5 min。综合考虑了微针对白脉软膏体外渗透性、皮肤损伤及恢复程度的影响，为白脉软膏及微针促透的临床合理安全应用提供理论参考。

白脉软膏；微针；经皮渗透；光学相干断层扫描法；综合评价；甘草酸铵；甘松新酮；姜黄素

白脉软膏是藏医基于白脉理论创制的经典外用制剂，400年前《藏医临床札记》便有记载，应用历史悠久[1]。其处方由姜黄、肉豆蔻、干姜等11味药组成[2]，常用于治疗神经系统疾病、肌肉骨骼系统损伤和感觉功能障碍等，有良好的临床疗效[3-4]。然而，临床常需要辅以电磁波、红外照射、推拿针灸等手段以促进药物透皮吸收[5-7]，导致了其临床疗效的参差不一。同时在本课题组前期对白脉软膏的体外渗透性研究中，也发现其主要活性成分的经皮透过量较低[8]，课题组先后研究了常用化学促透剂和超声技术对白脉软膏3种主要成分的促透作用[9]，2种方式均改善了白脉软膏的经皮吸收，但是二者对不同性质的成分的促透性能有所区别，超声对水溶性成分甘草酸铵的促透效果良好，而脂溶性成分甘松新酮和姜黄素更适合采用3%丙二醇促透，为兼顾水溶性和脂溶性成分，需要寻找更合适的促透方式。

微针可以穿透角质层并留下微小孔道，具有显著的促渗效果，同时不会触及神经而不产生痛感，近年来已被广泛用于各类药物的经皮给药，尤其是大分子蛋白质[10]、肽类[11]、DNA[12]等，也见于中药成分的透皮给药[13-14]。目前，关于微针的研究也愈加广泛深入，如几何形状、尺寸、材料、作用方式、作用皮肤等，但是将促透效果与安全性结合的综合评价研究还较为匮乏。在临床中，需要同时考虑微针使用的安全性问题，不同参数的微针在皮肤形成的孔道不一，而孔道的闭合是影响药物渗透和安全性的关键因素[15]。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是测试微针刺入皮肤微孔参数最常用的技术手段之一，利用生物组织内部光学反射特性的空间变化进行成像[16]，由于不需要对组织进行处理破坏、允许实时原位成像、探测灵敏度高等优点，也被称为“光学活检”[17-18]。

本实验考察微针对白脉软膏的促透效果，采用改良的Franz扩散池法研究白脉软膏主要成分的体外渗透性，通过OCT系统观察微孔道变化，结合皮肤的损伤及恢复程度进行综合评价，基于正交试验对微针长度、作用力度及作用时间进行优选，以筛选最适宜的微针促透条件，为白脉软膏及微针促透的临床合理安全应用提供参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器

Thermo Uitimate 3000型高效液相色谱仪，TCC-3000SD型检测器，四元低压梯度泵，柱温箱，自动进样器，赛默飞世尔科技有限公司，Chromeleon 7型色谱工作站；TK-121型药物透皮扩散试验仪，配套改良Franz扩散池，＝1.0 cm，＝3.14 cm2，＝20 mL，天津市正通科技有限公司；扫频OCT（Swept-source OCT，SS-OCT）系统，北京理工大学自研；RE-539C型雷瓦电动理发器，上海雷瓦电器有限公司；DRS Dermaroller System滚轮微针，250、500、750 μm，圆锥状金属针形，针孔密度为60针/cm2，广州市名摩贸易有限公司。

1.2 材料

白脉软膏，批号170915，西藏奇正藏药股份有限公司；对照品甘草酸铵（批号110731-201720，质量分数93.0%）、甘松新酮（批号111832-201704，质量分数98.2%）、姜黄素（批号110823-201706，质量分数98.7%）均购自中国食品药品检定研究院。乙腈、磷酸，色谱纯，Fisher公司；纯净水，娃哈哈集团有限公司；聚乙二醇400，天津市福晨化学试剂厂，分析纯；氯化钠注射液，石家庄四药有限公司；其他试剂均为分析纯。

1.3 动物

雄性昆明种（KM）小鼠，SPF级，体质量为 （20±2）g，北京斯贝福生物技术有限公司提供，合格证号SCXK（京）2016-0002，所有动物实验遵循北京中医药大学动物实验伦理委员会关于实验动物管理和使用的规定，动物实验伦理批准号为BUCM-4-2019101701-4001。

2 方法与结果

2.1 微针处理及微孔道深度测定

2.1.1 离体皮肤的制备 以雄性KM小鼠的腹部皮肤作为透皮材料，小鼠颈椎脱臼处死，先后用电动剃毛器和脱毛膏脱毛。剪下腹部皮肤，用浸湿生理盐水的棉球除去皮下组织和脂肪，选取无破损的完整皮肤，用生理盐水冲洗干净，封装于锡箔纸中，−20 ℃冻存备用（1周内使用）。

2.1.2 微针处理方法 准备适当厚度的土豆切片（厚度均匀、切面平整），将小鼠离体皮肤置于切片之上，使皮肤里层与其充分贴合，将载有皮肤的土豆片置于电子天平上，用滚轮微针在皮肤的有效给药面积内反复滚动，滚动频率为16次/min。

2.1.3 微孔道深度测定方法 光学相干断层扫描系统常用来评价孔道的形成与闭合[15]，结构示意图见图1。小鼠皮肤经微针处理后立即置于OCT系统下进行扫描，移动载物平台，找到微孔道，设置扫描光源中心波长为1310 nm，纵向分辨率为10 μm，横向分辨率为22 μm，扫描范围9.3 mm×9.3 mm，扫描频率为100 kHz，输出功率为20 mW，分别于0、10、20、30、40、50、60、90、120 min进行拍照采集，测量微孔道深度。

2.2 微针促透条件优选的正交试验设计

选取影响微针透皮效果及安全性的3个主要因素[15]，包括微针长度（A）、作用力度（B）及作用时间（C），每个因素设置3个水平，具体范围参考Huang等[19]的实验，因素水平、实验设计与结果见表1。改变微针长度、作用力度及作用时间，进行3因素3水平的L9(34)正交试验（压力＝，即天平所显示的稳定读数，微针滚动时保持平衡，将天平示数控制在±20%的误差内，＝9.8 N/kg），不进行微针处理的作为空白组。

图1 OCT实验系统

2.3 甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的定量测定

2.3.1 对照品溶液的制备 取甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制得含甘草酸铵46.240 μg/mL、甘松新酮3.704 μg/mL、姜黄素3.280 μg/mL的混合对照品溶液。

2.3.2 白脉软膏接收液供试品溶液的制备 用改良的立式Franz扩散池，供给池半径为1.0 cm，渗透面积为3.14 cm2，接收池容积为20 mL。将干净完整的小鼠皮肤置于透皮扩散池的两室之间，使皮肤角质层面向供给室，皮肤里层与接收液（根据课题组前期筛选结果[2,8]，选择30%聚乙二醇-30%乙醇-40%生理盐水为接收液）保持紧密接触。准确称取白脉软膏1 g均匀涂布于皮肤表面，接收室加入20 mL接收液，恒温（37.0±0.5）℃，搅拌速度350 r/min，于透皮24 h取样1 mL，以24 h的透皮接收液用0.45 μm微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。

2.3.3 色谱条件 参照课题组前期建立的高效液相色谱法，对透皮液中的3个主要成分甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素进行定量[2,8]。Waters Xselect®HSS T3C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）色谱柱；流动相为乙腈-0.1%磷酸水溶液，梯度洗脱：0～10 min，22%乙腈；10～15 min，22%～50%乙腈；15～35 min，50%～55%乙腈；35～40 min，55%～71%乙腈；40～50 min，71%～95%乙腈；50～55 min，95%乙腈；55～60 min，95%～22%乙腈；柱温30 ℃，体积流量1.0 mL/min；检测波长237、254、430 nm，进样体积25 μL。色谱图见图2。

表1 微针促透正交试验设计与结果

图2 空白接收液 (A)、混合对照品溶液 (B)、白脉软膏接收液 (C) 在不同波长下的HPLC图

2.4 不同微针条件对药物经皮渗透性的比较研究

本实验采用改良的Franz扩散池法，将微针处理后小鼠皮肤置于扩散池的两室之间，使皮肤角质层面向供给池，向接收池加入20 mL接收液及磁力转子，皮肤里层与接收液保持紧密接触。准确称取白脉软膏1 g均匀涂布于皮肤表面，透皮扩散试验仪保持恒温（37.0±0.5）℃，搅拌速度350 r/min，分别于6、8、10、12、20、24 h从接收池取样1 mL，同时补充同温度等体积新鲜接收液，并排除气泡。取出的接收液用0.45 μm微孔滤膜滤过，即得供试品溶液，用“2.1”项下方法测定24 h接收液中甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的含量，计算各成分不同时间点的单位面积累积透过量（Q）和稳态透皮速率（s）。以待测成分不同时间点的Q为纵坐标，取样时间为横坐标绘制Q-t曲线，取曲线的直线部分进行线性回归，其斜率即为s，即药物渗透达到稳态后的透皮速率。Q、EF和ER由公式计算。

EF＝Q-24 h/0-24 h

ER＝si/s0

Q为第次取样时接收液中待测成分的单位面积累积透过量，为有效扩散面积，为接收池中接收液总体积，C为第次取样时接收液中待测成分的质量浓度，C为第次取样时接收液中待测成分的质量浓度。EF表示在24 h时促透组各成分的单位面积累积透过量与空白组的比值，代表促透性能，Q-24 h、0-24 h分别为24 h促透组和空白组的单位面积累积透过量，ER为促透倍数，si为促透组的稳态透皮速率，s0为空白组的稳态透皮速率

以待测成分不同时间点的累积透过量Q为纵坐标，取样时间为横坐标，绘制Q-曲线，结果如图3所示。相对空白组，小鼠皮肤经微针处理后，对白脉软膏中甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的透皮吸收有明显的促进作用。

对白脉软膏中3种成分的透皮吸收动力学参数进行分析，结果见表2，所有回归方程值均大于0.95，可信度高。

小鼠皮肤经微针处理后，对白脉软膏中3种成分的透皮吸收均有促进作用，其综合促透效果明显优于空白组。值得注意的是，微针处理对不同成分的促透程度也有所差别，甘草酸铵组、姜黄素组的ER最高可达15.70、16.12，而微针处理对甘松新酮的促透性能偏低，这与课题组前期采用超声促透的结果一致[9]，这可能与甘松新酮的化学性质有关。Shen等[20]研究了药物理化性质对疏水性药物纳米混悬剂体外透皮吸收的影响，发现lg是影响透皮吸收的关键因素，lg接近3时体外透皮效果最好。本研究中，甘松新酮相较甘草酸铵、姜黄素，具有更高的脂溶性，其lg在3左右，在不采用任何促透方式时，其24也达到了19.417 μg/cm2，分别是甘草酸铵、姜黄素的3.35、56.12倍，故而甘松新酮组的ER相对偏低。综上，微针处理可以明显改善白脉软膏中各成分的透皮吸收。

2.5 皮肤损伤程度及恢复程度评分研究

微针作用后，皮肤会留下明显孔道，采用OCT法观察2 h内的微孔道深度变化。本实验以0 h的皮肤损伤程度及2 h的恢复程度评分作为安全性评价的依据，其中皮肤损伤程度评分越高，对皮肤损伤程度越大，皮肤恢复程度评分越接近1，恢复情况越好。

与空白组比较：*P＜0.05 **P＜0.01

皮肤损伤程度评分＝(0 h实验组微孔道深度－0 h空白组微孔道深度)/0 h空白组微孔道深度

皮肤恢复程度评分＝(0 h实验组微孔道深度－2 h实验组微孔道深度)/(0 h实验组微孔道深度－0 h空白组微孔道深度)

将不同长度微针置于OCT系统下进行扫描，确定1 mm长度对应213像素（图4）。未进行微针处理的小鼠皮肤OCT扫描图像如图5所示，基于像素计算小鼠腹部皮肤厚度约为586.85 μm，从图中可以清晰地观察到角质层、表皮层和部分真皮层，且表面完整无破损。

正交试验组施加微针后2 h内的微孔道状态变化如图6所示，结果显示，在微针的作用下，小鼠皮肤表面短时间内均会生成微孔道（图中箭头所示）。不同微针作用条件下形成的微孔道的深度有所差异，结合OCT扫描图可看到30 min后S1、S2 2组便无微孔道的痕迹，而S4～S9组在微针处理2 h后仍存在明显的孔道。相较前2组，S4～S9组所选用的微针长度更大，即使降低作用力、缩短作用时间，2 h内皮肤也不能够完全恢复，说明微针长度对皮肤状态影响较大。

以时间为横坐标，微孔深度为纵坐标做图（图7）。微针作用后立即观察，在S9、S5实验条件下，皮肤表面形成的微孔道深度分别为248.83、206.57 μm，说明了作用力度及时间对皮肤的影响也较大。2 h内各组均有不同程度的恢复，微针作用后30 min内微孔道深度恢复速度较快，在90 min后恢复变缓，这也提示微针作用后应当及时给药，以发挥微针最大的促透作用。

由于毛囊等附属器存在，不施以任何微针处理的正常小鼠皮肤也不是完全平坦光滑的，其正常深度保持在40～50 μm，故以此次空白组测得的46.95 μm作为基准进行打分。随着微针长度增加、作用力度增大、作用时间延长，皮肤损伤程度评分越高，其中S9、S5皮肤损伤程度评分最高，且2 h后的皮肤恢复程度也偏低，可见对皮肤造成了严重损伤，短时间内不能恢复。

2.6 微针促透的综合性评价

实验选用L9(34)正交表，结合渗透性指标、皮肤损伤程度及皮肤恢复程度，进行综合评分，综合评分＝渗透性评分/最高渗透性评分×0.4＋恢复程度评分/最高恢复程度评分×0.3－损伤程度评分/最高损伤程度评分×0.3。渗透性实验采用体外Franz扩散池法，考察不同微针条件对白脉软膏中3种成分甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的促透效果，由于白脉软膏处方中姜黄的药材量最高，甘松和甘草药材量相当，设置3个指标甘草酸铵、甘松新酮、姜黄素的渗透性得分占比分别为30%、30%、40%，渗透性评分＝甘草酸铵EF×0.3＋甘松新酮EF×0.3＋姜黄素EF×0.4。同时以OCT实验系统观察微针作用皮肤的微孔道深度，评估皮肤的损伤程度和恢复程度，以渗透性、皮肤损伤及恢复程度评分作为综合指标，优选出更全面合理的微针促透条件，正交试验结果见表1，方差分析结果见表3。

表2 不同微针条件下白脉软膏中3种成分的经皮渗透参数(, n = 6)

图4 不同长度250 μm(a)、500μm(b)、750μm(c)滚轮微针的OCT图像(标尺：500μm)

图5 小鼠腹部皮肤OCT图(标尺：500μm)

图6 正交试验组施加微针后2 h内的微孔道变化过程

图7 不同微针条件处理小鼠皮肤后微孔道随时间的变化过程

从方差分析结果可知，A（微针长度）、B（作用力度）、C（作用时间）3因素对综合评分的影响大小为A＞C＞B，且A1＞A2＞A3，C2＞C3＞C1，B3＞B2＞B1，其中A对综合评分的影响显著（＜0.05），因素B和C未显示出统计学差异，这可能是由于实验设计方案需要兼顾临床安全性，设置的因素水平间距不大导致的作用力度及作用时间差异不显著。为了最大限度增加白脉软膏的经皮吸收，提高疗效，B、C 2因素采用最高水平组合，同时也是正交表中综合评分（42.46%）最高的一组，确定微针最佳促透条件为A1B3C3，即微针长度250 μm，作用力度5 N，作用时间5 min。

表3 方差分析结果

3 讨论

在本研究中，微针能够显著改善白脉软膏的体外渗透性，不同微针条件渗透性评分为2.90～11.66分。在课题组前期研究中[8-9]，3%丙二醇为最佳化学促透条件，渗透性评分为2.414分，超声促透最佳条件为1.0 W/cm2、5 min、1 MHz，渗透性评分为1.958分。微针对3种不同极性成分的促透效果均明显优于3%丙二醇和超声技术，这证明了微针在促进药物经皮渗透方面的巨大优势。本实验采用OCT系统对微针的穿刺安全性进行了研究，在该系统下，能够清晰地看到微针的边缘、刺入深度和在皮肤上留下的微孔道，可以通过测量孔道深度对皮肤损伤程度及皮肤恢复程度进行评分。应用微针2 h后，微孔道的愈合速度变得极其缓慢，这与Huang等[19]的结果一致，故以2 h内微孔道的参数变化作为评分依据。

小鼠腹皮角质层厚度在50 μm左右[21-22]，相对空白组，本实验中S1、S2所留下的孔道均小于50 μm，未穿透角质层，且30 min后便完全闭合，2组对于3种主要成分的促透效果偏低，说明微针只有穿透角质层才能达到理想的透皮效果。为了兼顾渗透效果和安全性，本研究采用正交设计以渗透性、皮肤损伤及恢复程度进行综合评价，结果显示微针长度是影响综合评分的关键因素。但是，若仅以渗透性作为指标，则微针长度对促透的贡献最低，增加微针长度所带来的皮肤损伤更为明显。提示在应用微针时可先确定合适的微针长度，再考虑改变作用力度、作用时间等因素进一步提高渗透量，而非一味靠增加微针长度以提高渗透量。本实验对微针长度、作用力度及时间进行了考察，得到了250 μm、5 N、5 min这个最优条件，但是考虑到微针参数及实验条件等的复杂性，仍需进一步系统性探索研究影响渗透及安全性的关键因素及规律，为微针的临床安全合理应用提供理论支撑。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Study on percutaneous permeability and application safety of microneedles targeting Baimai Ointment

XIAO Wu-qing1, LIANG Jun1, ZHU Ying-yin1, LIU Kai-lie2, ZHONG Wan-ling1, YANG Tian-zi1, XI Cheng1, HU Xiao-hong1, WU Hui-chao1, DU Shou-ying1

1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China 2. Tibet Cheezheng Tibetan Medicine Co., Ltd., Linzhi 860000, China

In order to improve the percutaneous permeability of Baimai Ointment (白脉软膏, BO), microneedle technology was used to promote penetration, and its effects on the percutaneous permeability and application safety of BO were investigated to screen safe and effective microneedle application conditions.The abdominal skin of mice was used as experimental material, and the improved Franz diffusion cell was used to evaluate the permeability. The 24 h cumulative transdermal penetration amount and steady-state percutaneous penetration rate of ammonium glycyrrhizinate, nardosinone and curcumin, the three main components of BO under different microneedle conditions, were calculated to evaluate the penetration performance. Optical coherence tomography (OCT) was used to record the depth of micropores at 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, and 120 min after microneedle treatment, and then the degree of skin damage and recovery was quantified as the basis for safety evaluation. The external permeability, skin damage and recovery degree of the complex were taken as the scoring indexes (the weights were 40%, 30% and 30%, respectively). The length, action intensity and action time of the microneedle were used as the investigation factors to optimize the conditions by orthogonal experimental design, and the appropriate microneedle conditions were screened.The results showed that the influence of three factors on the comprehensive score was microneedle length > action time > action intensity, and the final microneedle condition was microneedle length 250 μm, action force 5 N, action time 5 min.In this paper, the effects of microneedle on the permeability, skin damage and recovery of BOwere comprehensively considered to provide theoretical reference for rational and safe clinical application of BO and microneedle penetration promotion.

Baimai Ointment; microneedle; percutaneous penetration; optical coherence tomography; comprehensive evaluation; ammonium glycyrrhizinate; nardosinone; curcumin

R283.6

A

0253 - 2670(2023)06 - 1766 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.06.008

2022-09-10

国家自然科学基金项目（82104545）；国家重点研发计划（2019YFC1712403）；中央高校基本科研业务费专项资金资助（2020-JYB-ZDGG-024）

肖五庆（1999—），女，硕士研究生，从事中药新剂型和新技术研究。E-mail: bucmxiaowuqing@163.com

杜守颖，博士，教授，主要从事中药新剂型新技术研究。Tel: (010)84738615 E-mail: dushouying@263.net

武慧超，博士，助理研究员，主要从事民族药学研究。Tel: (010)64286010 E-mail: wuhuichao1011@126.com

[责任编辑 郑礼胜]