仁增加 安拉太 东格吉才让吉袁发荣李先加多杰郭肖∗李啟恩∗

（1.青海大学藏医药研究中心， 青海 西宁810016； 2.青海大学藏医学院， 青海 西宁810016； 3.金诃藏药股份有限公司， 青海 西宁810016； 4.藏药新药开发国家重点实验室， 青海 西宁810016）

白脉病是藏医疾病术语，等同于现代医学的神经系统疾病［1］，是指包括中枢和外周神经系统疾病在内的脑与神经疾病。神经系统疾病是伤残调整寿命年的首位原因和第二大死亡原因［2］，且目前大多数神经系统疾病缺乏有效治疗措施。因此，有效疾病预防和新治疗策略的发现是解决疾病负担和改善疾病转归的新方向。藏医学早在公元八世纪就对白脉及白脉病有系统的认识，形成了独特的传统治疗方案和经典方剂，这些方剂目前依然是指导现代藏医治疗白脉病的主要理论和药物来源［3］，蕴藏着巨大的新药开发和健康服务价值。

基于大数据挖掘技术的藏药复方组方理论分析和藏医临床用药规律研究，是解释藏药组方原理、探索作用机理、优化治疗方案、开发藏药新药的重要手段。目前，藏药方剂配伍理论和临床用药规律研究尚处于起步阶段，尤其是对藏医治疗白脉病的用药规律和目标方剂的药性分析研究鲜见报道。本研究借助FP⁃Tree 关联规则和聚类分析方法，挖掘藏医治疗白脉病方剂的组方规律及白脉病寒、热证型方剂的药性机理，以期揭示藏医治疗白脉病历代方剂的组方思路和临床用药依据，为白脉病临床用药和开发治疗新药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究根据《四部医典》《临床札记·札记精粹》《秘诀补遗·钥匙》等藏医古籍文献，搜集藏医治疗白脉病的方剂及相关组成药物、功效、方剂源等信息。

1.2 纳入标准 纳入功效中明确记载有治疗白脉病的功效，且名称、药物组成、功效完整的方剂。

1.3 排除标准 排除组成不完整或重复的方剂，在不同藏医经典文献中重复记载和共同引用的均只记录1 次。

1.4 数据规范 为避免藏药因别名、译名等因素造成系统对藏药的分析不明确，方剂中的名称均参考《藏药晶镜本草》《晶珠本草》《中华本草·藏药卷》等权威著作进行规范统一。数据录入完成后由3 人负责审核，以确保数据的准确性。

1.5 研究方法与数据分析 进入中医传承计算平台，利用“数据分析”模块中“方剂分析”功能，依次进行药物频次统计、关联规则（FP⁃Tree 优化算法）、聚类分析（K⁃means 算法＋回归模型）等算法，由Gephi 0.9.2 软件绘制关联规则的可视化网络拓扑图。白脉病寒热证型方剂的药性聚类采用系统聚类中的Ward 法进行分析。

2 结果

2.1 藏药使用频次 藏医用于治疗白脉病方剂涉及251 味药物，使用频次≥20 次的药物有27味，主要为苦、辛味药物，其中频次居前5 位的药物由高到低依次为诃子、红花、麝香、丁香、木香，见表1。

表1 藏医治疗白脉病方剂中使用频次≥20 次的药物

2.2 组方用药规律 设置信度≥0.9，支持度＞36%，对藏医治疗白脉病的用药模式进行分析，共得到28 条核心药物组合，通过Gephi 软件构建药物关联网络图，见图1。其中包含2 味药物的核心药对有20组，包含3 味药物的核心药对有8组，使用频次≥45 次的药物组合有8组，见表2。关联规则中置信度达到1 的有4 个组合，实为三果汤的组成药物，见表3。

表3 藏医治疗白脉病方剂药物间组合的关联规则

图1 白脉病方剂常用藏药关联网络图

表2 藏医治疗白脉病方剂用药模式中频次≥37 次的药物核心组合

2.3 白脉病寒热证型的组方规律

2.3.1 药物频次与联用规律 103 首历代藏医用于治疗白脉病的方剂由251 味藏药配伍而成，其中寒、热证型方剂分别有49、54 首。分析寒热证型的用药频次发现，治疗热型白脉病的方剂中红花、丁香、豆蔻等藏药的频次最高；治疗寒型白脉病的方剂中诃子、麝香、铁棒锤等藏药的频次最高，见表4。设治疗热型白脉病方剂的支持度≥30%，治疗寒型白脉病方剂的支持度≥15%时，结果显示，热型方剂中红花⁃丁香、丁香⁃诃子、红花⁃豆蔻等药对间的关联度最强；寒型方剂中麝香⁃木香、麝香⁃藏菖蒲，麝香⁃诃子等药对间的关联度最强，这些药物恰巧是配伍组成五味麝香丸的原料药材。网络中节点颜色代表不同的模块，节点大小代表平均度值的高低，边的粗细代表药物间的关联强度，见图2～3。

图2 热型白脉病的用药规律关联网络图

表4 白脉病寒、热证型的用药频次

图3 寒型白脉病的用药规律关联网络图

2.3.2 聚类分析 通过中医传承计算平台软件方剂分析模块中的聚类分析包进行聚类分析，寒、热证型的聚类个数统一设为3，进一步绘制K⁃means 算法与回归模型结合的方剂聚类图，并挖掘聚类核心组合，见图4、表5。因变量代表方剂聚类数值，自变量代表离散值，不同颜色代表不同的类别，不同颜色点数的多少代表药物数量的多少，越靠近回归曲线，表示与此类别的核心药物越接近，反之亦然。聚类结果显示，寒、热证型的药物聚类明显，相对集中，分类清晰，表明藏医治疗寒、热证型白脉病时在方剂选择方面存在明显差异。由聚类核心组合表可知，治疗热型白脉病方剂的功效以安“隆”、清热和维护脏腑功能为主，治疗寒型白脉病方剂的功效以调“隆”、助胃火、止痛和消炎为主。

表5 寒、热证型核心药物组合聚类表

图4 寒、热证型药物聚类分析图

2.4 寒热证型药性分析

2.4.1 味、化味和五源分析 参照《晶镜本草》收集寒、热证型方剂所属药物的药味并进行统计，研究发现，寒、热证型方剂中的药味均以甘、苦、辛为主，其中甘味分别占所有药味的38%、36%，苦味分别占所有药味的31%、23%，辛味分别占所有药味的18%、22%，见图5。根据藏医药性理论，六味经过胃中“三胃火”的消化吸收后形成甘、酸、苦为主的三化味，分别代表平、热、寒性。经本研究统计分析发现，治疗寒、热证型白脉病方剂的三化味以苦化味为主，分别占58%、60%，其次是甘化味，分别占39%、37%。从治疗白脉病方剂的六味和三化味比值可知，藏医治疗白脉病一般遵循以消 “赤巴”热和调和“隆”的糙、轻性为主，预防“培根”的寒性增生为辅的治法治则。根据五源中土水、火土、水火、水风、火风、土风两两为主，形成甘、酸、咸、苦、热、涩等六味的药性理论，从组成寒、热症型方剂药物的六味推导出各方剂的五源占比，发现治疗寒、热证型白脉病的方剂中均以土源药物的占比最高，风源药物占比最低，但水源和风源的占比在寒、热证型方剂中表现出显著差异，根据藏医药性理论，土源具有重、稳、钝、柔、润、干等属性，是治疗“隆”性疾病的首选，同时也具有良好的治疗“赤巴”和“培根”病作用，符合维护行于白脉中功能正常，维持“赤巴”和“培根”功能动态平衡的藏医白脉病治疗原则。

图5 藏医治疗白脉病寒、热证型方剂的味、化味和五源统计图

2.4.2 十七效聚类分析 藏医治疗白脉病的103 首方剂中，寒、热型方剂分别有49、54首，治疗热型白脉病的方剂略多于治疗寒型白脉病的方剂。根据藏医药性理论，并参照《藏药晶镜本草》和《晶珠本草》等经典权威著作，收集各方剂的药味，推算每首方剂的十七效，建立方剂⁃药性矩阵，通过系统聚类中的Ward 法分析藏医治疗白脉病寒、热证型的药性。聚类分析结果显示，治疗热型白脉病的方剂药效主要以重、寒、凉为主，旨在平息“隆”的轻性和“赤巴”的热性；治疗寒型白脉病的方剂药效组成表现出同治疗热型白脉病的方剂药效组成相一致的趋势，不符合传统药味治疗原则，见图6～7。

图6 藏医治疗热型白脉病方剂的药性聚类图

图7 藏医治疗寒型白脉病方剂的药性聚类图

3 讨论

研究发现，藏医治疗白脉病方剂的组方规律中诃子⁃木香、麝香⁃木香、诃子⁃麝香、丁香⁃红花、丁香⁃肉豆蔻等组合为关联较强的药物组合，其中诃子为调和“三因”的药物，木香、丁香、肉豆蔻等为安“隆”宁神、通经活络、消炎镇痛的药物，麝香和红花为清热消炎、解毒活血类药物［4⁃10］。分析治疗寒热证型白脉病方剂的组方和用药规律发现，治疗热型白脉病的方剂中频次最高的药物为红花、丁香、豆蔻、诃子、天竺黄等，是在藏医治疗白脉病通用药物的基础上增加豆蔻、天竺黄，旨在调和“隆”的同时清除“赤巴”热，用药模式中红花⁃丁香、丁香⁃诃子、红花⁃豆蔻间的关联较强，这些药物配伍可调和气血、行气通“隆”，从而达到保护神经损伤、改善神经功能、平息神经性疼痛的目的。治疗寒型白脉病的方剂中频次最高的药物为诃子、麝香、铁棒锤、木香、藏菖蒲等，这5 味药恰巧是经典藏成药五味麝香丸的组成药材，根据藏药药性理论可知五味麝香丸应为清热方剂，但在藏医药经典权威著作《四部医典》中将五味麝香丸定位为驱寒消炎类药品，藏医传统临床用药中也将此药作为驱寒消炎方剂使用，这是因为诃子、麝香、铁棒锤、木香、藏菖蒲仅从单味药材的药味、药性和药效分析，均为清热类药物，但这5 味药材配伍组合后则表现出驱寒消炎的作用，即发挥了方剂的药性功能［11⁃12］。

聚类分析发现，治疗热型白脉病的方剂与治疗寒型白脉病的方剂表现出相对一致的趋势（图6～7），结果表现出与关联规则分析结果相同的用药特点，提示不论治疗寒型白脉病还是热型白脉病，藏医都以调和“隆”的轻、糙性为基础，在此基础采取相应的热治和寒治原则。这一结果印证了2 个藏医关键理论，即一方面藏医学认为“隆”是所有疾病的诱因，而且“隆”本身无寒、热之分，其寒、热取决于伴发病“赤巴”和“培根”的性质，因此，所有疾病的治疗，尤其是白脉病的治疗必须首先对病变的“隆”采取针对性治疗，使其量和功能恢复平衡和正常；另一方面藏医学认为白脉的功能是由行于白脉的“隆”来执行，白脉病的实质是白脉中“隆”的病变和功能紊乱，进而引发“赤巴”和“培根”紊乱，因此，治疗白脉病必须以平衡病变的“隆”和恢复白脉中“隆”的功能为前提，在此基础上，针对白脉病的寒、热症型，采取相应的对症或对因治疗。

分析寒、热证型白脉病方剂的药性发现，寒、热证型方剂的六味、三化味、五源的占比中，六味以甘、苦、酸为主，化味以苦化味为主，五源以土源为主，根据藏药药性理论，这一结果再次证明藏医治疗白脉病时不论寒型还是热型，首先要以平衡“隆”为基础，在安神调“隆”的前提下，兼顾其寒、热性质的基本治则。药性聚类分析发现，热型方剂药性聚类图显示，治疗热型白脉病方剂的凉、重、钝、糙等药效值呈递增趋势，这一结果与药性分析结果相同，即治疗热型白脉病方剂的重效能有效平衡“隆”，从而治疗由“隆”的轻性引起的游走性疼痛、失眠、烦躁、心慌、耳鸣等症状，凉和钝效能够有效平衡“赤巴”的热和锐性，从而治疗由“赤巴”的热、锐性引起的疼痛、发热、脉热、炎症等症状，糙效可有效治疗由“培根”的柔、黏性引起的脉络阻塞、胃火衰弱、代谢紊乱、气滞血瘀等病变。同时，这一结果还强调藏医热型白脉病是由“隆”和“赤巴”共同引发，是 “隆赤”复合型疾病，兼具“隆”和“赤巴”的疾病属性，且由于藏医学中“隆”“赤巴”“培根”这“三因”间的相互依赖和动态平衡关系，当“隆”和“赤巴”发生病变后，定会引起“培根”的病变，因此，在治疗热型白脉病时要坚持以调和“隆”为前提，平息“赤巴”为关键，平衡“培根”为辅助的治疗原则［4］。

综上所述，藏医治疗热型白脉病以调“隆”补益、清热平“培根”为基本原则，配伍用药时遵循药味配伍原则，治疗时要以方剂的药味功能为主要参考依据；寒型白脉病以调“隆”补益、养胃火、镇痛为基本原则，配伍用药时遵循药性配伍原则，治疗时要以方剂的药性功能为主要参考依据。