陈永妍 王高彪 于丽

（郑州市第七人民医院药学部 郑州 450016）

我国的横断面调查研究显示下呼吸道感染是医院获得性感染最多的一种，医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）是重症监护室最常见的院内感染[1]。HAP会延长患者住院时间[2]、大幅度增加医疗费用，并且HAP导致的相关病死率高达15.5%～38.2%[3-4]。因此，HAP在抗菌药物耐药严重的后抗生素时代，也是临床治疗中面临的严峻挑战。

本研究通过对临床药师参与的1例HAP患者的诊疗过程进行分析，探讨临床药师利用抗菌药物治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）在临床诊疗中可发挥的作用及对临床重症感染治疗的意义。

1 病史摘要

患者，男，38岁，身高170 cm，体质量约70 kg。因“突发胸闷3 h”急诊入院，收入ICU病区。入院后行心电图检查示：窦性心率，下壁导联ST段抬高，前壁导联ST-T改变，提示“急性冠脉综合征”，给予口服阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg治疗，并行局麻下急诊冠脉造影、主动脉CT血管成像（computed tomographic angiography，CTA），结果示Ⅰ型主动脉夹层、冠状动脉粥样硬化性心脏病。入院查体：体温（T）36.5 ℃，心率70次/min，呼吸15次/min，血压125/45 mmHg。既往高血压未服药。入院诊断：Ⅰ型主动脉夹层、冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性冠脉综合征、高血压。

2 治疗过程

入院后给予患者对症治疗，完善检查，心外科会诊：患者主动脉夹层明确，存在手术指征，考虑患者已经口服抗血小板药物及静脉使用抗凝药物，手术出血风险极高，建议监测凝血功能指标，保守对症治疗，等待手术时机。

入院第6天，行“升主动脉部分切除人工血管置换术+全主动脉弓人工血管置换并支架象鼻手术+主动脉-冠状动脉搭桥术+心表临时起搏器植入术”。围术期预防性使用注射用头孢呋辛。

入院第8天，患者低热，Tmax37.2 ℃，肺部听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；血常规：白细胞计数（WBC）11.1×109/L，中性粒细胞百分比（NE%）88.7%，降钙素原（PCT）32.92 ng/mL，肌酐300 μmol/L。胸部平片提示心脏术后改变，未见明显异常。患者感染指标明显升高，考虑存在感染，临床经验性给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8h ivgtt抗感染治疗。

入院第18天，患者神志清，精神差，无创呼吸机辅助呼吸，痰多，反复发热，Tmax38.6 ℃，间断纤支镜吸痰；血常规：WBC 17.8×109/L，NE% 93.4 %，肌酐 119 μmol/L，PCT 2.47 ng/mL；听诊：右肺呼吸音低，胸片提示：右侧气胸，肺部压缩40%，行胸腔闭式引流。痰培养结果均为阴性。停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，调整抗菌药物为美罗培南1 g q8h ivgtt抗感染治疗，纤支镜吸痰并送肺泡灌洗液细菌培养。

入院第20天，患者仍有发热，Tmax38.4 ℃。气胸闭式引流，引流液多。血常规：WBC 12.6×109/L，NE%90.8%；PCT 0.65 ng/mL；肺泡灌洗液培养示洋葱伯克霍尔德菌，药敏结果为敏感，其最低抑菌浓度（MIC）分别为环丙沙星1 μg/mL、多西环素1 μg/mL、美罗培南4 μg/mL、头孢他啶2 μg/mL、氨曲南4 μg/mL、左氧氟沙星1 μg/mL、头孢哌酮钠舒巴坦钠≤8 μg/mL、米诺环素≤1 μg/mL、复方新诺明≤20 μg/mL；中介：黏菌素、头孢吡肟、替卡西林克拉维酸、妥布霉素；耐药：阿米卡星、亚胺培南、替加环素、哌拉西林他唑巴坦。建议继续给予美罗培南抗感染治疗，并查美罗培南谷浓度（Cmin）。

入院第22天，患者神志清，精神差，脱机困难，气管切开，发热Tmax38.7 ℃。血常规：WBC 11.3×109/L，NE% 89.5%；PCT 0.53 ng/mL；肌酐132 μmol/L；美罗培南血药浓度Cmin2.48 μg/mL；肺泡灌洗液培养示洋葱伯克霍尔德菌，药敏同前。临床药师建议调整美罗培南用量为1 g q6h ivgtt，每瓶滴注时间延长至3 h，继续监测美罗培南Cmin，维持谷浓度在MIC以上。

入院第25天，美罗培南血药浓度Cmin7.67 μg/mL。建议继续原方案用药。

入院第27天，患者体温正常，间断断开呼吸机；PCT 0.23 ng/mL，肌酐58 μmol/L，肝功能检查：谷草转氨酶（AST）121 U/L，谷丙转氨酶（ALT）140 U/L，碱性磷酸酶（ALP）240 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）162 U/L；肺泡灌洗液培养示阴性。患者病情稳定，抗感染方案降阶梯为头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8h ivgtt。

入院第31天患者体温正常，无咳嗽咳痰症状。已脱呼吸机，感染指标正常，停用抗菌药物。

3 分析讨论

3.1 抗感染治疗方案的调整

HAP是重症监护室最常见重症感染，其临床发生率和死亡率均位居医院获得性感染第一位[1,5]。高度怀疑或诊断HAP时，应立即开始初始经验治疗[3]。

患者，青年男性，既往高血压，无近期用药史。主动脉夹层术后第2天患者出现发热，血象、降钙素原显著升高。结合患者住院时间长，近期手术及呼吸机带机时间，考虑存在HAP可能性大。我国HAP病原菌以革兰阴性杆菌为主，尤其是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌及大肠杆菌最为常见[1,5]。PCT是细菌感染较为特异的炎症标志物，对于有外科手术治疗、留置动静脉导管的院内高风险患者，如出现PCT的明显升高则表明细菌感染的可能性大，临床应及时给予抗菌药物治疗[6]。术后第2天，患者PCT 32.92 ng/mL。研究发现当PCT＞10 μg/L时通常提示革兰阴性菌感染可能性高[6]。结合我院近年来HAP病原菌流行分布及药敏情况，建议经验性给予头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗。患者肌酐300 μmol/L，存在急性肾功能不全。头孢哌酮钠主要经胆汁分泌排出，肾功能不全无需减少用药剂量。舒巴坦钠主要经肾清除，肾功能不全时需减量应用。因此，建议使用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2∶1）3 g q8h ivgtt，持续监测肝肾功能和感染指标的变化。

头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗10 d后，患者症状无明显改善，反复发热，且热峰升高至38.6 ℃，血象升高，痰量增加。结合患者临床症状体征及感染指标，考虑患者HAP控制不佳。由于患者病原学检查结果均阴性，无法根据药敏结果调整用药。结合患者病史，致病菌为耐药革兰阴性杆菌的可能性高，建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，给予美罗培南抗感染治疗。根据美罗培南说明书院内获得性的肺炎、腹膜炎、中性粒减少患者的合并感染、败血症推荐，经验性调整抗菌药物为美罗培南1 g q8h ivgtt抗感染治疗，继续送检血培养及支气管镜灌洗液查找病原菌。

3.2 美罗培南个体化用药监护

美罗培南为第二代碳青霉烯类抗菌药物，可以穿透大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌的细胞壁，与细菌的青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成进而杀灭细菌[7]，它是重症感染的一线用药。

美罗培南是典型的时间依赖性抗菌药物，一般情况下，碳青霉烯类抗菌药物PK/PD指数游离药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分比（%fT＞MIC）达到40%～50%即可取得较好的临床疗效[7]，但是对于重症感染或多重耐药菌感染患者%fT＞MIC需要达到90%甚至100%[8]。

该患者美罗培南治疗2 d后，患者热峰下降不明显，但感染指标明显下降，治疗有效。肺泡灌洗液培养示洋葱伯克霍尔德菌，其对美罗培南敏感，故继续原方案治疗。治疗4 d患者的体温及感染指标较 2 d日前无明显变化，肺泡灌洗液连续两次培养示洋葱伯克霍尔德菌，且患者呼吸机脱机困难，肺部症状改善不明显。临床药师与临床医生讨论后认为美罗培南对洋葱伯克霍尔德菌的MIC（4 μg/mL）较高，该患者感染较重，游离药物浓度保持高于MIC的时间百分比（%T＞MIC）应达到100%以上。测美罗培南血药谷浓度2.48 μg/mL，低于MIC，考虑用药效果不佳原因可能为%T＞MIC时间不够，临床药师建议增加美罗培南剂量使其谷浓度达到4 μg/mL以上，以保证%fT＞MIC达到100%以上。

碳青霉烯类抗菌药物增加%T＞MIC，通常采用增加给药剂量或延长静脉滴注时间来提高治疗效果[7-10]。将静脉滴注时间由30 min延长至2或3 h，可显著提高%T＞MIC，改善治疗效果[7]。建议该患者美罗培南静脉滴注时间延长至3 h用药后，患者仍有发热，感染指标下降不明显。因此，临床药师建议增加美罗培南剂量为1 g q6h ivgtt（每瓶滴注时间3 h）。复测美罗培南血药浓度Cmin7.67 μg/mL。

入院第27天患者感染指标基本正常，无发热，肝肾功能正常。患者病情稳定，停用抗菌药物。

3.3 首次经验性使用头孢哌酮钠舒巴坦钠效果不佳的原因分析

回顾患者的整个治疗过程，患者连续2次血培养均为示洋葱伯克霍尔德菌，且药敏结果一致，均对头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南敏感，初始治疗使用头孢哌酮钠舒巴坦钠应该是有效的，但是用药10 d临床症状控制不佳，治疗失败。分析其原因：①可能存在局部组织浓度不足：抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间，重症患者体内抗菌药物的表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）多明显增加，病情越重，炎症反应越强，血浆蛋白水平越低，Vd增加越明显[7]。患者存在肾功能不全，合并低蛋白血症，可能导致患者血液抗菌药物浓度下降。②存在痰液引流不畅：院内对于HAP的抗感染治疗，除经验性和目标性使用抗菌药物治疗外，气道分泌物的引流也同样重要[1]。患者确诊HAP后呼吸道痰液量较大，一直采取机械吸痰的手段，直至头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗失败，更换美罗培南抗感染治疗，临床药师建议每日进行纤支镜吸痰，使排痰更为充分彻底。

HAP是最常见的院内重症感染，随着细菌耐药的逐年上升，重症肺炎尤其是院内获得性重症肺炎通常意味着耐药菌感染的风险较高，临床治疗的难度也较高，根据抗菌药物的PK/PD特点给予患者足剂量足疗程的个体化治疗成为临床治疗的焦点。研究发现抗菌药物血药浓度监测可以为临床医生提供精准用药的依据，减少治疗失败和不良反应的产生，控制细菌耐药性的产生，并有助于临床个体化用药[11-12]。本研究临床药师利用抗菌药物TDM，实现抗菌药物PK/PD个体化用药的目标，协助临床对重症感染者进行个体化治疗，这对耐药菌感染的治疗具有重要意义。