王利苹 谢宁

（复旦大学附属中山医院青浦分院药剂科 上海 201700）

1 病历摘要

1.1 病史资料

患者，男，44岁，因“发热伴干咳2 d”由门诊以“粒细胞缺乏原因待查”收入本院。入院前4 d，患者受凉后出现发热，伴咽喉肿痛，体温38.7 ℃，伴头晕乏力不适，无明显咳嗽咳痰，自服酚麻美敏片（泰诺）2片、2次/d，共服6片后无好转，并出现阵发性干咳，遂至我院门诊。入院前2 d来门诊就诊，血常规提示：白细胞计数 0.6×109/L、中性粒细胞0.04×109/L、血红蛋白142 g/L、血小板计数201×109/L。门诊予重组人粒细胞集落刺激因子注射液（300 μg qd，皮下注射）升白细胞，乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g qd，静脉滴注）及注射用头孢他啶（1 g bid，静脉滴注）抗感染治疗，新癀片（2片bid，口服）控制体温。治疗2 d后患者体温较前降低，但仍有阵发性咳嗽，复查血常规：白细胞计数 0.5×109/L、中性粒细胞 0.02×109/L、血红蛋白128 g/L、血小板计数197×109/L。门诊以“粒细胞缺乏原因待查”收入我院血液科。

入院体检：体温37.7 ℃，脉搏79次/min，呼吸19次/min，血压123/85 mmHg。全身浅表淋巴结可触及肿大，以颈部和腹股沟明显。其余未见异常。

1.2 治疗经过

入院后予以重组人粒细胞集落刺激因子注射液（300 μg qd）升白细胞；头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g q12h）抗感染治疗。完善骨髓穿刺检查，排除血液系统恶性肿瘤疾病。入院治疗4 d后患者体温恢复正常，复查血常规，白细胞计数 2.0×109/L、中性粒细胞0.6×109/L。骨髓常规病理检测报告：条索状组织，长1.2 cm，直径0.2 cm，（骨髓）镜下造血组织与脂肪比约占30%，造血组织减少，三系细胞均可见到，巨核系细胞数目增多，约占骨髓有核细胞数10%，可见小巨核系细胞，部分簇状分布；有核红细胞数目稍减少，约占骨髓有核细胞数35%，细胞形态及分布未见异常；粒系细胞数目减少，约占骨髓有核细胞数10%，细胞形态及分布未见异常。骨髓流式显示未检测到明显急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及高危骨髓增生异常综合征相关免疫表型异常证据。评估病情稳定，血常规逐渐恢复，自觉各症状好转，给予出院。

2 讨论

2.1 对乙酰氨基酚致粒细胞缺乏关联性评价

患者入院前服用酚麻美敏片，服药2 d后诱发粒细胞缺乏，用药与不良反应的发生存在合理的时间先后关系。由于服用解热镇痛药物所致的粒细胞缺乏并不罕见，符合该药的不良反应类型。患者停用酚麻美敏片，升白细胞、抗感染等治疗后白细胞、中性粒细胞水平恢复正常。患者未同时服用其他药物，骨髓穿刺检查结果排除血液系统恶性肿瘤疾病。根据Naranjo量表进行关联性评分为3分[1]，属可能（2～3分），因此，考虑该患者不良反应可能由酚麻美敏片诱发严重粒细胞缺乏。

酚麻美敏片为复方制剂，每片含对乙酰氨基酚325 mg、盐酸伪麻黄碱30 mg、氢溴酸右美沙芬15 mg、马来酸氯苯那敏2 mg，其适应证为普通感冒或流行性感冒引起的发热、头疼、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状。因该药服用方便、起效快，且又是非处方药，患者可在药店自行购买，因而是不少患者家中的常备药[2]。查阅文献未发现关于盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬以及马来酸氯苯那敏导致粒细胞减少不良反应报道，但是有文献报道[3-5]对乙酰氨基酚引起粒细胞减少，且在对乙酰氨基酚药品说明书中也有记载。因此分析酚麻美敏导致粒细胞缺乏的原因可能是其中对乙酰氨基酚成分引起。

2.2 常见引起粒细胞减少的药物

常见的引起粒细胞减少的药物有化疗药物、抗惊厥药物、抗甲状腺药物、抗菌药物、解热镇痛药物、抗精神分裂药物、抗病毒药物及抗心律失常药物等等[6]。药物引起的粒细胞缺乏，严重的中性粒细胞下降会增加侵袭性感染发生风险，严重者可导致脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症。粒细胞缺乏导致的死亡，死亡率约为5%[7-8]。药物引起的中性粒细胞减少发病机制尚不明确，可能是免疫介导或者骨髓细胞损伤引起，除此之外有研究表明患者的遗传因素也是其发生不良反应的原因之一[9]。本例患者服用量为2片bid，一日剂量为4片，本药最大日剂量为8片，服药剂量符合说明书指导用量，说明此不良反应与用药剂量无关，可能与患者的自身因素相关，在使用该药后应加强血常规监测。

2.3 临床应对措施

粒细胞缺乏伴发热患者应尽早经验性应用抗菌药物治疗，可显著改善粒细胞缺乏伴发热患者的预后[10]。患者发生感染的危险性与中性粒细胞计数的多少、减少的速率以及其他免疫系统受损的程度直接相关[3]。本病治疗应采取综合措施，关键在于预防和控制感染、促进造血功能恢复[11]。该患者经过使用粒细胞刺激因子促进造血及抗生素控制感染治疗，临床症状逐渐好转，血常规逐渐恢复。

酚麻美敏片为非处方药（OTC），患者可以自行去药店购买服用，尽管说明书显示其正常服用剂量引起不良反应小，但是仍然有过敏性休克[12-13]、血小板减少紫癜[14]等严重不良反应的发生。FDA要求生产厂家应限制对乙酰氨基酚处方中每单剂量中对乙酰氨基酚的含量不超过325 mg，以保证用药安全。同时，目前含有对乙酰氨基酚的复方制剂较多，自行选药时容易出现重复用药，应避免合用含对乙酰氨基酚的药物，防止其不慎过量。因此建议加强OTC管理，无论是药店还是医疗机构，有必要告知患者该药物服用注意事项，如有不良反应发生须停止服药并且及时就医，必要时采取相应的措施。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。