滕 鑫，荆 涛，刘 寅，孙 莉*

（1. 长春中医药大学研究生院，长春 130117；2. 吉林省中医药科学院老年病科，长春 130021）

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是仅次于良性阵发性位置性眩晕的第二大类发作性眩晕疾病，多表现为反复发作的眩晕、头晕或不稳感，同时可伴有头痛、畏光、畏声等症状[1]。近年来针对VM的研究众多，但其发病机制仍未明晰。越来越多的研究指明VM发病与遗传因素有着十分密切的关系[2]，从遗传学角度阐明VM的发病机制成为了现代研究的重点与难点。另外，中医体质作为人类生命活动的一种重要表现形式，其形成与先天遗传同样存在密切的关系，不同体质的眩晕患者在临床特征、疾病的发展与转归等方面均可能存在一定差异。本文通过对两者之间的共性进行初步探讨，以期为从遗传学角度阐明VM的发病机制提供新的启示。

1 前庭性偏头痛的遗传学机制研究

目前已有研究证实VM是一种常染色体显性遗传病，且与多个基因位点相关[3]。近年来的研究已经确定了部分与VM易感性显著相关的遗传变异，涉及的这些基因位点与多个离子通道及受体功能有关，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A等位点，5-HTR6受体、孕酮受体相关位点，以及染色体5q35、16q12和11q相关区域和位点等。

1.1 染色体相关区域及位点

1.1.1 染色体5q35 BAHMAD等[4]在2009年对家族性偏头痛性眩晕（migrainous vertigo，MV）进行了遗传学相关的研究，该实验对一个MV家族家系四代中21名成员进行了病史采集、各项辅助检查及遗传学分析，其中10名MV成员在35岁之前发病，且偏头痛先于眩晕发病15～20年。后续对这10名确诊MV的患者中在世的6人进行了12年的随访研究，发现他们均在年轻时出现偏头痛症状，而在40～50岁时，才出现前庭症状，全基因组筛选分析确定了染色体5q35上rs244895与D5S2073位点区间中含有12.0MB的致病基因，随后又选取了该区域可能的候选基因，包括KCNMB1、KCNIP1、ATP6V0E、SLC34A1、GABRP、DRD1在内多个位点进行了检测，但均未检测到突变。该研究报道了第一个有关MV的染色体位置，并证实了MV与染色体5q35之间存在密切的关系，为随后的研究进行了铺垫。但是，要进一步明确具体致病基因位点仍需开展后续研究。

1.1.2 染色体11q LEE H等[5]在2008年通过表型评估和全基因组SNP分型对患偏头痛相关性头晕（migraine-associated vertigo，MAV）的家族48名成员进行分析，该家族中有20人符合IHS的偏头痛诊断标准，其中有8名成员兼有前庭症状。该研究分析了这8个具有MAV的表兄妹，其中有3人表现为孤立性眩晕，2人眩晕与偏头痛症状几乎同时出现，眩晕发作的持续时间从几分钟到几天不等，发作的频率从每周几次到一生共4次不等。值得注意的是，几乎所有与偏头痛相关的表型都可以在这个家族中观察到，这提示即使是同一家族也可能存在多种表型。

同时，该研究发现大多数受影响的女性共有的11q区域可能包含MAV的易感等位基因，该等位基因表现出仅由女性表达或主要由女性表达的现象，许多基因在不同性别的大脑中有不同的表达谱，荷尔蒙差异可能会对女性和男性的基因表达产物产生不同的影响。例如，通过对雌激素和孕激素受体的多态性研究，已确定其为偏头痛的可能易感等位基因。

1.1.3 染色体16q12 COLSON等[6]在2005年发现良性复发性眩晕（benign recurrent vertigo，BRV）是一种异质性遗传疾病，在基因上与先兆偏头痛不同，并与染色体22q12有关，且该疾病在家族遗传中具有中到高等的外显率。该研究从神经内科门诊人群中选择了20个具有明显常染色体显性遗传的多代家族共148人，其中77人患有BRV，对全基因组使用参数和非参数连锁（NPL）方法进行遗传连锁定位。异质性LOD （HLOD）分析揭示了BRV的遗传异质性和22q12亚型家族连锁的证据（HLOD54.02），且在NPL分析中，在5p15（LOD52.63）处发现了一个额外的区域。由于偏头痛在受BRV影响的个体和相关的家庭成员中可以更普遍地观察到，有可能存在一种形式的偏头痛的基因位点与BRV位点22q12为等位关系。通过检测更广泛的偏头痛/眩晕表型的连锁及染色体22q12区域，结果表明，连锁信号被极大地削弱，并且没有检测到其他显著的峰。因此，BRV和偏头痛在这些家族中似乎不是等位基因疾病。然而，在先兆性偏头痛患者的16q12染色体的研究中，发现可能存在更广泛的偏头痛与眩晕相关的易感基因，且重叠率很高，但具体位点还需进一步研究。

1.2 离子通道相关区域及位点

1.2.1 CACNA1A、ATP1A2、SCN1A、cacnb4位点 越来越多的证据表明，钙通道与偏头痛、VM可能在病理生理学方面存在一定关系，离子通道病变可通过多个途径引起前庭症状。其中偏头痛性眩晕（MV）与家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）和发作性共济失调2型（episodic ataxia type 2，EA-2）有几个临床相似之处，后者与3个基因的突变有关，相关基因及其编码功能为：CACNA1A编码神经元钙通道α亚单位、ATP1A2编码Na+/K+-ATP酶的催化亚基、SCN1A编码电压门控钠通道[7]。

然而，以往的研究未能在VM患者中检测到引起FHM或EA的基因突变，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A和cacnb4[8]。LEE H 等[7]对14例MV患者的4个候选基因进行分析，共鉴定出26个序列变异。在2例MV患者中观察到CACNB4中D29D的基因替换，而在46例人种匹配的对照DNA样本中未发现D29D。其余的变异的等位基因频率与正常人比较没有显著差异。基于此结果，引起FHM和EA-2的基因并不能作为MV的主要易感基因。

1.2.2 TRPM7 OH E H等[9]通过全外显子组测序确定了TRPM7是一个新的VM候选基因。该研究在一个韩国VM家族中发现了定位于TRPM7的无义突变，这种变异可能会导致终止密码子过早出现，导致蛋白功能丧失。Ca2+和Mg2+在调节神经元的各种功能中发挥重要作用，由于TRPM7编码的通道是重要的Mg2+转运体，在神经元中大量表达，它的突变可能导致Ca2+和Mg2+稳态和神经元兴奋性的改变来引起VM的发生。然而该研究存在一定局限性。首先是相对主观，没有进行功能性研究来确定候选变异的致病性。其次，全外显子组测序并不能像全基因组测序一样可以检测拷贝数变异，所以无法帮助检测致病基因的大量缺失或重复的情况。

最近，一些TRP通道被认为与偏头痛病理生理过程有关，包括TRPV1、TRPV4、TRPM8和TRPA1[10]。这些通道与TVS相关，于三叉神经感觉神经元上表达。但TRMP7等基因的潜在作用仍需进一步探究。

1.3 受体相关候选基因

1.3.1 孕酮受体基因相关区域 孕酮和雌激素是通过改变其循环水平来调节月经周期的主要类固醇激素，它们都通过孕酮受体（PGR）和雌激素受体（ESR1）在中枢神经系统中发挥重要作用。LEE H等[11]将PGR受体基因和ESR1受体基因作为候选基因，发现PGR受体的PROGINS变异等位基因（rs1042838的T等位基因）与偏头痛相关眩晕存在显著的相关性，而ESR1受体基因突变并未发现与MAV有显著相关性。然而，该研究的样本量较小，仍需大样本量的研究进行验证。

也有研究发现，PGR基因位于染色体11q22-23，PROGINS变异体是由PGR的一个转座子Alu元件插入（Intg-Alu）所导致的，其与偏头痛有关[12]。携带T等位基因的人患MAV的可能性是其他人的两倍。目前SNP rs1042838的T等位基因的功能还尚未明确，它位于PGR基因的第四外显子，编码受体的铰链区域，通过稳定PGR受体，延长半衰期，增加转录活性，使PGR降解率降低，导致大脑活性调节时间较正常人延长，以至眩晕及偏头痛等症状[13]。

1.3.2 5-HTR6受体基因相关区域 Xia Wu等发现编码5-HTR6的rs770963777（C/T）存在的基因多态性与VM发病风险相关。5-HRT6是5-HT受体的一种，其基因位于染色体1p36-p35上，编码G蛋白偶联受体家族的蛋白，在额叶皮质、尾状核和杏仁等组织中均有表达。经研究，5-HTR6rs770963777（C/T）基因型频率和等位基因频率在两组间存在差异，提示该基因的多态性与VM的发病相关。基于三叉神经-血管系统（trigemino-vascular system，TVS）学说，该基因在VM的发生发展中起重要作用。5-HTR6受体相关基因突变会引起5-HT的含量和功能异常，导致前庭和痛觉传导通路整合异常，从而刺激炎症反应，诱发VM。

由此可见，VM存在家族聚集性[14]，具有中高外显性的常染色体显性遗传模式[8]与遗传异质性[15]。此外，在染色体5q35和22q12中，通过连锁分析，在这些家系中发现了一些不同的与VM相关致病基因位点，这些结果提示VM为多基因遗传疾病；然而，这些证据还没有得到严格的评估，在这一领域仍需进行更多的研究，以上相关基因位点还需进一步验证，而且可能仍存在一些未知的致病基因有待发现。

2 中医体质研究

2.1 中医体质的定义

中医体质是以中医理论为指导，在个体生命过程中，通过先天遗传与后天获得，表现为在形态结构、生理功能和心理因素方面相对稳定的特质[16]，但在后天各种因素的影响下，会使体质发生改变。中医体质始见于《黄帝内经》，如“是人者，素肾气胜”“是人者质壮，秋冬夺于所用”，应用“素”“质”表述体质，在人的生命活动中体质存在强弱、刚柔及阴阳的差异，同时，体质与脏腑之间的关系密不可分。张仲景在《伤寒杂病论》中也有“风家”“喘家”及“酒客”等与体质相关的词语。《景岳全书》中，张景岳将体质称为“禀赋”，并强调了脾肾对体质形成的影响。直至清代叶桂提出“体质”，体质一词从那时沿用至今，且近些年，学者对体质相关内容进行了深入的研究和探讨，逐渐成为中医理论体系的重要组成部分。

2.2 中医体质分类

在体质分型上，历代医家根据阴阳、五行、人体的结构以及心理等特征，从不同角度对人类的体质进行了分类。如《灵枢·通天》中按阴阳气血的多少，将体质分为太阴、少阴、太阳、少阳、阴阳和平五类；《灵枢·阴阳二十五人》结合阴阳五行学说，将体质分为木、火、土、金、水五类等[17]。现代医家对中医体质的分型以王琦教授的九种中医体质为主，“一种平和，八种偏颇”，分别为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质[18]。体质的辨识对个体的养生与疾病的诊断、治疗及预防有着重要的指导意义。

2.3 中医体质的遗传学机制

《灵枢·天年》认为：人之始生，“以母为基，以父为楯”，说明个体先天禀赋的形成与父母的生殖之精与孕期母体气血的滋养相关。同时，后天因素如自然环境、饮食、年龄、性别、社会环境等均对体质后天的形成有着重要影响[19]。

已有学者通过基因组学和代谢组学等方法对体质进行了研究：如与气虚质有关的基因主要涉及ATP、GTP结合基因及MHC Protein结合基因，上述基因存在异常可导致机体产热减少、食欲及体重下降[20]；阳虚体质涉及的数个基因中，甲状腺激素受体β表达下调，可能为该体质不耐寒冷的原因之一[21]；阴虚体质与平和质相比，差异表达的基因以炎性反应为多，这提示与阴虚者的“内热”有相关性[22]；痰湿体质与平和体质相比基因表达差异较大，其具有糖代谢、脂代谢相关基因的异常，与多种疾病发病相关，如高脂血症、糖尿病等疾病，而对肿瘤等多种疾病具有抵抗性，且有较强的免疫功能与相对亢进的炎症反应等特点[23]。湿热体质基因表达提示了相对平和体质，其免疫系统活性较强，与多系统的炎症性疾病、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等存在关联[24]；血瘀体质与平和体质相比，生物合成功能、遗传信息传递功能与代谢功能有减弱，部分与生长发育相关的基因、酶活性相关的基因表达水平下降，患有缺血性和肿瘤类疾病的概率更高，生长发育可能更缓慢[25]；与气郁体质相关的研究发现，遗传基因丛状蛋白A2与平和体质相比有明显表达水平提高，其与精神分裂症的遗传相关，该基因在气郁体质人群中高表达，表明可能气郁质人群更易患相关疾病[26]；特禀体质即过敏体质，有研究发现使机体容易产生过敏反应与p38MAPK基因表达差异有关，该基因会导致肥大细胞、嗜酸性粒细胞的定位迁移及T淋巴细胞的增殖、分化和成熟，从而导致过敏反应[27]。

3 前庭性偏头痛与中医体质的关系

除先天遗传外，体质的形成也与后天环境息息相关，根据VM典型症状，可将其归属于中医“眩晕”范畴，历代医家认为眩晕可由风、火、痰、虚、瘀及外感所致，根据以上病机，刘磊等[28]对不同体质眩晕患者的临床表现及治疗进行了论述，如气虚质患者多表现为头晕目眩、乏力、少气懒言、动则加剧等为主要表现，治宜以补中益气之药物为主，且日常生活中应注意保持适当运动，忌食生冷肥腻之品等。在中医体质于眩晕疾病的分布上，许文龙[29]对其进行了研究，发现占其前五位的分别是气虚质、气郁质、血瘀质、阴虚质及痰湿质，其中气虚质的占比达到了近五成，同时更是有五成以上的患者兼具2种以上的体质。此外，也有研究[30]从中医体质与证型的相关性方面进行了论证，研究发现不同的偏颇体质会更倾向于部分证型，如痰湿质的患者，更易表现为痰湿证、气虚证及阳虚证。

由此可见，偏颇体质发生疾病的原因是在遗传的基础上，加上后续环境等因素的作用从而诱发，不同的体质对眩晕的发生、发展、转归及预后有着不同的影响，前庭性偏头痛作为发作性疾病，在其第一次发作前及发作间期的预防及调护尤为重要，明确其易感基因的发病机制，探究其与中医体质的关系，对疾病的预防及治疗有着重要意义。如在疾病未起时，尽早地对偏颇体质进行纠正以及对诱因进行干预，可在一定程度上避免疾病的发生。疾病已发时，根据患者的体质、病与证来制定个体化的治疗方案，因人制宜，从而达到截断病程、防止疾病进展以及治疗的目的。

4 问题与展望

综上所述，目前对VM的发病机制的假说众多，但其确切机制仍未明晰。既往有关VM的遗传学研究所发现的诸多基因变异位点多来自于全基因组测序，仍缺乏准确的基因定位且无良好的重复性，可能仍然存在一些未知的致病基因等待发现。同时，国内关于中医体质的遗传学研究进展如火如荼，但关于VM的中医体质研究较少，与遗传相关的研究更是寥寥无几。而VM与中医体质的遗传学机制是否存在关联性仍然尚未明确。因此，未来仍需进一步寻找VM致病基因，从而为从遗传学角度阐明VM的发病机制提供新的启示，以及进行中医体质与前庭性偏头痛相关性的研究，以分析该疾病遗传学机制与中医体质的关系。