食管癌综合治疗新进展*

2023-03-10杨雄涛综述王鑫审校

中国肿瘤临床 2023年2期

杨雄涛综述王鑫审校

据统计2020 年全世界有超过54 万人死于食管癌（esophageal cancer，EC），其中近50% 的死亡病例来自中国。中国2016 年癌症数据显示，EC 新发病例数25 万例，死亡例数19 万例，发病率和死亡率分列恶性肿瘤第6 位和第5 位[1-2]。EC 癌变早期常发病隐匿，大多数患者症状明显时已处于中晚期，单纯手术或单纯放化疗治疗效果差，5 年生存率较低。基于手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的综合治疗水平不断提高，相关研究成果日新月异，使EC 患者生存率不断提高，本文就近年来发表的EC 综合治疗进行回顾和汇总。

1 可手术EC 的方案选择

1.1 新辅助放化疗的细节把控

新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合食管切除术是目前局部进展期EC 患者的标准治疗模式，国内外指南均作为1 类推荐指导临床应用。新辅助治疗能够减小原发病灶体积、提高R0切除率（显微镜下无残留）、清除微转移病灶降低复发风险，进而改善术后长期生存。CROSS 研究和NEOCRTEC5010 研究长期随访数据显示，针对局部进展期EC 患者，无论鳞癌还是腺癌，均能带来长期生存获益[3-4]。

既往直接比较nCRT 和新辅助化疗在食管或食管胃交界腺癌的临床研究显示两组患者生存率差异无统计学意义[5-6]，这是否适用于食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）目前仍不明确。除此之外，食管微创切除术的术式革新降低了患者的身体损伤和围术期并发症。基于以上因素，Wang 等[7]比较了nCRT 对比新辅助化疗后行微创食管切除术治疗局部晚期ESCC 的随机对照研究，264 例患者1∶1随机分入两组，放疗剂量40 Gy/20 次。结果显示，放疗组1 年总生存率（overall survival，OS）稍高（87.1%vs.82.6%，P=0.30），差异无统计学意义。病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）和病理淋巴结阴性率明显高于化疗组（35.7%vs.3.8%，P<0.01；66.1%vs.46.2%，P=0.03），差异具有统计学意义。肿瘤相关死亡风险更低（6.8%vs.14.4%，P=0.046），两组术后并发症发生率、90 天围手术期死亡率、R0 切除率和非肿瘤相关死亡率相似。结果表明nCRT 对比新辅助化疗具有相似的安全性和更高的pCR，nCRT是否优于术前化疗仍需长期随访结果。2022 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会公布了JCOG110-9NExT 研究的生存数据，该研究比较了多烯紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）的三药联合新辅助化疗方案（DCF），顺铂联合5-FU 双药新辅助化疗方案（CF）和nCRT 方案（CF-RT）在局部晚期ESCC 中的疗效，结果显示三组方案3 年OS 分别为72.1%、62.6%、68.3%，无进展生存率（progression-free survival，PFS）分别为61.8%、47.7%、58.5%，中位OS 分别为未达到、4.6 年、6.0 年，中位PFS 分别为未达到、2.7 年、5.3 年。这项研究表明，DCF 与CF 相比患者生存率有显著提高，可能成为ESCC 患者新辅助治疗的标准治疗方案。一项nCRT 联合免疫治疗的Ⅱ期研究入组40 例可切除食管腺癌患者，在CROSS 研究方案的新辅助阶段加入5 个周期阿替利珠单抗，其中85%（34/40）的患者完成了全部免疫治疗，6 例患者出现不同程度免疫相关不良反应，治疗相关不良反应总体可控。83%（33/40）的患者接受了手术，且全部为R0 切除，30%（10/33）的患者达到pCR，通过与nCRT 患者术后标本的病理反应分级进行倾向匹配，和匹配后人群相比，OS 和PFS 差异无统计学意义。该研究提示nCRT 联合阿替利珠单抗治疗可切除食管腺癌具有可行性，但需要在探索生物标记物的基础上阐明治疗潜力[8]。

目前nCRT 的术前最佳放疗剂量尚未统一，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐术前放疗剂量为41.4～50.4 Gy/1.8～2.0 Gy。到目前为止，鲜见直接比较不同术前放疗剂量疗效的随机对照试验。但越来越多证据表明，40.0～41.4 Gy 的术前剂量对预后没有负面影响。Li 等[9]通过系统综述探讨了接受nCRT的EC 和食管胃交界癌患者的最佳分割剂量。分析显示低生物等效剂量（biologically equivalent doses，BED≤48.85 Gy10）放疗患者的OS 和PFS 显著高于高剂量放射治疗（BED>48.85 Gy10）的患者，并且治疗相关不良事件和远处转移率更低。虽然目前NCCN 指南对于术前放疗剂量并未根据病理类型、原发肿瘤部位等进行区分，但鳞癌或腺癌、EC 或食管胃交界癌的最佳术前放疗剂量可能并不一致，这还需要更多的研究证实。

1.2 辅助治疗带来生存获益

淋巴结转移是可手术EC 的重要预后因素，既往研究显示新辅助治疗后淋巴结阳性的患者生存率较低，Leng 等[10]分析了NEOCRTEC5010 研究中两组患者的病理淋巴结状态对预后的影响及复发危险因素。结果显示无论是否接受nCRT，术后病理淋巴结阳性者的OS 和无病生存率（disease-free survival，DFS）均显著低于阴性患者，是ESCC 的预后不良因素。对于接受nCRT 后预后较差的淋巴结阳性患者，Check-Mate577 研究已经证实，术后辅助免疫的维持治疗，可以显著提高DFS[11]。这项研究共入组Ⅱ～Ⅲ期食管或食管胃交界癌患者1 085 例，794 例患者在经过nCRT 后未达pCR，该部分患者以2∶1 随机分入两组，分别接受纳武利尤单抗或安慰剂的辅助治疗。结果显示，辅助免疫治疗组和安慰剂组患者的中位DFS分别为22.4 个月和11.0 个月，差异无统计学意义（P<0.001）。在PD-L1 表达（≥1%或<1%）、病理淋巴结状态（≥ypN1 或ypN0）和病理分型（鳞癌或腺癌）的亚组分析中，辅助免疫治疗均带来生存获益。研究者评估的3～4 级药物相关不良反应发生率分别为13%和6%。该研究显示辅助免疫治疗能够给接受过nCRT 的食管或食管胃交界癌术后未达pCR 患者延长DFS，带来生存获益。另一项Ⅱ期研究则对比德瓦鲁单抗和安慰剂作为辅助治疗在nCRT后R0 切除的EC 患者中的生存数据，纳入了pCR 和非pCR 的全部患者，86 例患者被随机分入免疫治疗组和安慰剂组。两组的1、3 年DFS 分别为71%、55%和73%、61%，OS 分别为91%、71%和88%、68%，差异无统计学意义。亚组分析显示，pCR 和非pCR 的DFS 和OS 以及安全性方面，两组均无明显差异[12]。这项研究的阴性结果可能与纳入条件和样本量较小相关，pCR 患者总体预后极好，复发率显著低于非pCR 患者，患者可能从免疫辅助治疗中获益较小。对于仅接受新辅助化疗或化疗免疫联合治疗的非pCR 患者是否也能从术后免疫维持治疗中获益仍需更多的研究证据。随着药物治疗的不断发展，将来的治疗模式应该是全程管理，即在药物治疗基础上的“围手术”或“围放疗”的治疗模式，且“围放疗”治疗的最大优势便是器官保留。

尽管国内外指南均推荐对可切除EC 行nCRT 加手术的综合治疗，但真实世界中，中国很多患者首先接受了手术治疗。针对这部分患者，既往多项研究显示对于术后病理Ⅲ期或淋巴结阳性的患者，术后放疗可显著降低局部复发率，提高生存率[13-15]。Ni 等[16]开展了一项Ⅲ期随机对照研究，将pⅡB～Ⅲ期的ESCC患者分为单纯手术组、术后放疗组和术后同步放化疗组，结果显示，辅助治疗组3 年DFS 和OS 明显优于单纯手术组（53.8%vs.36.7%，P=0.020；63.9%vs.48.0%，P=0.025）。三组患者的3 年DFS 分别为36.7%、50.0%、57.3%，OS 分别为48.0%、60.8%、66.5%，数据显示辅助治疗有较好的安全性且未增加死亡风险，术后采用小野放疗的同步化疗方案安全有效。

2 围根治性同步放化疗策略探索

根治性同步放化疗（definitive concurrent chemoradiotherapy，dCCRT）是不可手术局部晚期EC 患者的标准治疗方案，其主要基于RTOG8501 和RTOG9-405 研究的结果支持[17-18]。尽管近年来放化疗取得长足进展，但接受dCCRT 后EC 患者的预后仍然较差，超过50%的患者会出现局部或远处复发[19-20]。因此，迫切需要更有效的治疗方案提高这部分患者生存，有研究显示出多烯紫杉醇联合顺铂的诱导化疗可使ESCC 获益[21-22]，但缺乏高级别证据。Liu 等[23]开展了一项评估不可手术胸段ESCC 行dCCRT 加诱导化疗疗效的随机对照研究，110 例患者按1∶1 随机分入两组，诱导化疗方案为行多烯紫杉醇联合顺铂2 个周期（3周1 次）。dCCRT 方案为放疗剂量60 Gy/28 次，同步行多烯紫杉醇联合顺铂5 个周期（1 次/周）。结果显示dCCRT 组加用诱导化疗未显著提高总体有效率（overall response rate，ORR）（74.5%vs.61.8%，P=0.152）和 3 年OS、PFS（41.8%vs.38.1%，P=0.584；30.6%vs.29.8%，P=0.770），两组3 级及以上不良事件相似。但进一步分析显示，对诱导化疗有效的患者，OS 和PFS 优于初始治疗为dCCRT 的患者（80%vs.38.1%，P<0.001；55.3%vs.29.8%，P<0.001）。此研究证实诱导化疗能够作为区分获益人群的治疗手段，但如何能挑选出部分对诱导化疗有效的患者，还需要进一步研究。

在dCCRT 的基础上加入免疫治疗是目前的研究热点，Zhang 等[24]开展的一项dCCRT 联合卡瑞利珠单抗治疗不可手术局部晚期ESCC 的Ⅰ期研究入组的20 例患者中，8 例（40%）发生严重不良事件（放射性食管炎4 例，食管瘘、放射性肺炎、肺部感染各2 例），无治疗相关死亡，13 例（65%）患者在40 Gy 照射后评估客观有效。2 年OS 和PFS 分别为69.6%和65.0%，既往两项Ⅲ期研究显示单纯同步放化疗患者的3 年OS 和PFS 约40%～53%和30%～50%[25-26]，结果显示根治性同步放化疗联合卡瑞利珠单抗一线治疗ESCC 的安全性总体尚可，抗肿瘤疗效良好，值得进一步研究。有研究在dCCRT 的基础上联合德瓦鲁和替西木单抗2 种免疫抑制剂治疗局部晚期ESCC，40 例患者2 年PFS 和OS 分别为57.5% 和75.0%。与匹配的75 例仅行dCCRT 历史对照组比较，加入免疫后PFS 和OS 的风险比分别降低48%（HR=0.52，P=0.040）和51%（HR=0.49，P=0.043），特别是PD-L1阳性组PFS 和OS 明显优于PD-L1 阴性组（HR=0.20，P<0.001；HR=0.16，P=0.001）。该研究进一步凸显了免疫联合dCCRT 治疗带给局部晚期ESCC 患者的前景[27]。KUNLUN、Keynote975、RATIONALE 311 等正在进行dCCRT 联合或不联合免疫治疗的随机对照研究。

基于同步加量的调强放疗能够在缩短总治疗时间的情况下，可能通过增加高危区域的总剂量来进一步改善局部控制[28-31]。尽管早期研究取得了部分成果，但其对疗效和耐受性的长期影响仍不清楚。Chen等[32]开展的随访长达5 年的前瞻性Ⅱ期研究评估了同步加量调强放疗应用于dCCRT 治疗ESCC 的长期疗效和晚期不良反应发生情况，所有患者均给予肿瘤区66 Gy、预防区54 Gy 的剂量。5 年局部区域控制率和OS 分别为70.8%和58.4%。不良反应显示，17例患者出现严重晚期毒性（19.5%）。该研究报道的5年OS 高达58.4%，几乎达到了NEOCRTEC5010 研究nCRT 患者的5 年OS（59.9%），但该结果似乎与两项已报道的前瞻性Ⅲ期随机对照结果不一致。ARTDECO 和来自中国的随机对照研究显示，50 Gy 的根治性放疗剂量远期生存上不差于60 Gy[25-26]。因此推断，仍然可能有部分患者能从高剂量放疗中获益，但是目前还无法提前分辨出何种患者需要高剂量照射，何种患者仅用低剂量就可以获得长期生存。另外，高剂量放疗带来的晚期反应，如食管狭窄、溃疡等，也是不容忽视的问题。

3 老年患者的根治性放化疗

目前EC 患者的中位发病年龄是68 岁，其中40%的患者确诊时已超过70 岁[33]，随着预期寿命的延长和人口老龄化，如何找到适用于老年EC 患者的治疗方法越来越重要。标准静脉化疗药物毒性较大，大多数老年患者无法完成标准的dCCRT。一项放疗联合S-1 的dCCRT 研究入组了298 例ⅠB～ⅣB 期（ⅣB 期：仅锁骨上/腹腔淋巴结转移）老年EC 患者[34]。放疗联合S-1 组和单纯放疗组的总完成率分别为77.2%和89.9%，同步放化疗组的完全缓解率和2 年OS 明显高于单纯放疗组（41.6%vs.26.8%，P=0.007；53.2%vs.35.8%，P=0.002）。不良反应方面，同步放化疗组出现中性粒细胞减少（33.8%vs.22.1%，P=0.04）、血小板减少（25.7%vs.12.8%，P=0.007）和便秘（15.5%vs.7.4%，P=0.04）的比例更高，≥3 级不良反应中除白细胞减少（9.5%vs.2.7%，P=0.01）以外两组相似，需要特别注意，两组分别有3 例（2.0%）和4 例（2.7%）由放射性肺炎或肺炎相关导致的治疗相关死亡。以上结果显示联合S-1 的dCCRT 是老年EC 患者的治疗新选择，在联合化疗的同时，放疗剂量可以适当降低。一项评估同步加量放疗联合顺铂/S-1 治疗老年ESCC 疗效和不良反应的Ⅱ期研究共入组37 例Ⅱ～ⅣA 期患者[35]，主要研究终点ORR 为88.9%，中位OS 和PFS 为27.7 个月和13.8 个月，2 年OS、PFS分别为57.5%、37.5%。3 级及以上贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为2.7%、10.8%和13.5%，3 级及以上食管炎和肺炎的发生率分别为18.9%和2.7%。结果表明同步加量联合顺铂/S-1 方案治疗老年ESCC 可获得满意的有效率、生存期，不良反应可耐受。上述两项研究2 年OS 有些差异，目前认为对于身体状况较好的老年患者，可以考虑双药化疗联合放疗，或者一种静脉化疗联合口服化疗药的方案。但对于某些并不适合化疗的患者，仅行单纯放疗，疗效亦欠佳。

4 晚期EC 的治疗新选择

既往晚期EC 患者预后差，中位OS 仅为7.0～13.0 个月[36-38]。免疫时代的到来，改善了晚期EC 患者的生存。KEYNOTE-590 研究比较了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期EC 中的生存数据，两组中位OS 和PFS 分别为12.4、9.8 个月（P<0.000 1）和6.3、5.8 个月（P<0.000 1），亚组分析显示中国人群中位OS 和PFS 两组分别为10.5、9.8 个月和6.2、4.6个月。≥3 级治疗相关不良事件，两组分别为72%和68%[39-41]。CheckMate-648 研究则将970 例晚期EC患者按1∶1∶1 随机分配到纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤联合伊匹木单抗组和单纯化疗组。结果显示，免疫联合化疗组OS 显著高于单纯化疗组，总人群和PD-L1 表达≥1%亚组人群中，中位OS 分别为13.2、10.7 个月（P=0.002）和15.4、9.1 个月（P<0.001）。双药免疫组OS 也同样优于单纯化疗组，总人群和PDL1 表达≥1%亚组人群中，中位OS 分别为12.7、10.7个月（P=0.01）和13.7、9.1 个月（P=0.001）。PFS 方面，PD-L1 表达≥1%亚组人群中，免疫治疗联合化疗组优于单纯化疗组（P=0.002），而双药免疫治疗组未带来无进展生存获益。安全性方面，治疗相关3～4 级不良事件发生率，三组分别为47%、32% 和36%，未出现新的安全信号[41]。双药免疫治疗去化疗的治疗模式，也为不能耐受化疗的患者提供了一种新的选择。除此之外，ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06 研究分别就卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期EC 的疗效对比中取得阳性结果，以上多项研究结果成功改写了晚期EC 治疗指南，免疫联合化疗成为一线治疗新选择。目前靶向联合免疫治疗（安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等）加化疗治疗晚期EC 成为重点探索方向，多项研究正在进行中，2022 年美国临床肿瘤年会公布了一项安罗替尼联合免疫治疗晚期ESCC 患者的回顾性研究，分析显示有效率为33.3%，完全缓解率为81.0%。中位PFS 为8.1 个月，中位OS 未达到。安全性方面，仅9.5%的患者出现3～4 级血液毒性（淋巴细胞减少），显示出靶向联合免疫治疗的巨大潜力。靶向药物（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）联合方案也在探索中，并已显示出初步疗效。