谢峥 吴永华 杨云龙 莫丽亚 薛刚 崔妍

第七次全国人口普查结果于2021年5月11日公布，该数据显示我国 60岁及以上老年人口有 26 402万人，占总人口的18.70%[1]。而随着人口日益老龄化以及生活习惯的改变，我国成年人的2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患病率（WHO诊断标准）已经高达11.2%[2]，而其中超过90%为T2DM[3]。现有研究多已证实了如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）[4]与同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）[5]等血清相关因子水平在该疾病发生、进展及转归中起着非常重要的作用。轻度行为障碍（mild behavioral impairment，MBI）是正常老化与痴呆的一个过渡阶段，可以代表痴呆的前驱期。2016年国际阿尔茨海默病研究和治疗协会NPS专家研究 组（International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment NPS Professional Interest Areas）提出了MBI操作性诊断标准，更加细化了MBI的具体表现形式，同年用于定量评估MBI程度的量表——MBI-C量表首次被提出[6]。如果临床医生在痴呆前驱期可以明确诊断MBI症状，那么他们就可以尽早地给予MBI人群适当的治疗，尝试推迟痴呆的发生，因此MBI的早诊断、早干预临床意义重大。维生素D（vitamin D，VD）是一种脂溶性维生素，通过血液循环可跨过血脑屏障，其一个活性代谢物——1，25-羟-维生素D[1，25（OH）2D3]可以促进BDNF的合成，保护损伤后的脑神经元免于凋亡。一般认为血清VD水平与同型半胱氨酸呈负相关[7]，补充VD可以有效降低患者Hcy水平，从而控制Tau蛋白磷酸化，避免影响乙酰胆碱合成以及能量代谢。此外有研究显示VD与T2DM患者的抑郁症状具有显著负相关性[8]；同时也有研究证明，VD不足与糖尿病患者微血管病变的发生有密切的关系[9]。但是也有一些研究证实，即使是长期大剂量的补充VD也不能降低患者发生T2DM的风险[10]，因此目前对给T2DM患者补充VD的必要程度并无肯定的结论。综上所述，本项目拟通过随访患者，持续观察患者MBI-C量表评分，以及血清BDNF、Hcy的改变，探讨T2DM对MBI进展作用机制，并研究VD支持对老年T2DM患者MBI进程，以及血液因子（BDNF、Hcy）的影响，为老年T2DM患者认知功能障碍的早期识别、有效治疗提供新的实验室依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从苏州市立医院本部相关科室2019年1月—2020年12月收治的年龄＞60岁的老年T2DM患者中使用国家老年医学中心2018年提出的5组症状法[11]筛出合并MBI的患者48例。

纳入标准：（1）年龄＞60岁；（2）符合世界卫生组织（WHO）1999年公布的关于T2DM的诊断标准；（3）符合国家老年医学中心2018年提出的用于临床筛查MBI的5组症状；（4）研究方案经过苏州市立医院本部伦理委员会审核批准，患者了解参与治疗的事件内容并同意治疗，且生命体征处于平稳状态。排除标准：（1）临床卒中或卒中病史，Hachinski缺血评分＞4；（2）糖耐量减低，T2DM急性代谢并发症或有严重低血糖发作史；（3）中枢神经系统疾病和精神疾病，脑外伤；（4）痴呆或有痴呆家族史，酒精和（或）药物依赖史，服用改善认知及抗抑郁和抗精神病药物，有明显影响认知测试的视力、听力障碍；（5）正在或近期服用VD制剂。

详细告知患者本研究的研究方法、目的、所具有的意义以及可能产生的结果，并嘱患者以及家属在实验过程中应做出的配合。提前告知患者参加本研究可能产生的不良反应、风险和收益，详细记录入选患者一般情况、饮食和生活习惯、既往病史、家族史和药物服用史等。在患者签署知情同意书后，采用随机数字表法将患者分为干预组（26例）和对照组（22例）。两组性别、年龄、诊断、T2DM发病天数、MBI-C量表评分、简易神经状态检查（mini-mental state examination，MMSE）和日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）量表评分、BDNF、Hcy等基线指标进行均衡性检验，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 （续）

表1 各组基线基本指标比较

1.2 方法

两组患者除干预组分别每日给予口服VD滴剂（青岛双鲸药业，国药准字 H20113033，规格：400 IU/粒）2粒外，均基于中国T2DM防治指南（2020年版）[12]连续进行至少18个月的常规治疗。

1.3 观察指标

分别在基线，治疗后6、12、18个月时进行MBI-C量表和血清相关因子（BDNF、Hcy）的检测评估。

MBI-C量表采用www.MBItest.org网站官方提供的北大六院记忆中心熊凌川等校译的简体中文版本[13]，严格按照使用说明并由长期使用MoCA、MMSE等量表的医生负责评测。所有患者均于清晨抽取空腹静脉血5 mL，静置30 min，3 000 r/min离心10 min分离血清后于超低温冰箱保存，应用酶联免疫吸附试验法测定样品脑源性神经营养因子 （BDNF）和血清Hcy水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MCI-C评分比较

干预后所有时间节点，对照组的MBI-C评分都显著高于基线，而干预组患者的MBI-C评分均未显示出相比基线差异有统计学意义；组间比较中，在12 、18个月两个时间节点，干预组的MBI-C评分低于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组MCI-C评分比较（分， ±s）

表2 两组MCI-C评分比较（分， ±s）

注：干预节点MCI-C评分与基线比较，*P＜0.05。

组别 基线 6个月 12个月 18个月干预组（n=26） 19.92±7.01 20.62±7.27 20.96±7.06 20.77±6.94对照组（n=22） 18.32±5.82 19.91±5.69* 21.59±5.56* 24.00±5.23*t值 0.845 1.544 3.319 6.51 P值 0.314 0.127 0.021 ＜0.001

2.2 两组BDNF比较

干预后所有时间节点，对照组的BDNF水平都显著低于基线，而干预组患者的BDNF水平均未显示出相比基线差异有统计学意义；组间比较中，干预后的所有节点，干预组的BDNF水平都显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组BDNF比较（分， ±s）

表3 两组BDNF比较（分， ±s）

注：干预节点BDNF与基线比较，*P＜0.05。

组别 基线 6个月 12个月 18个月干预组（n=26） 7.92±2.04 7.85±2.49 7.47±2.23 7.18±2.57对照组（n=22） 8.49±1.98 7.79±2.28* 7.35±1.86* 6.79±2.07*t值 0.567 0.845 3.154 8.050 P值 0.575 0.031 0.015 ＜0.001

2.3 两组Hcy评分比较

干预后所有时间节点，对照组的Hcy水平都显著高于基线，而干预组患者的Hcy水平均未显示出相比基线差异有统计学意义；组间比较中，干预后的所有时机节点，干预组的Hcy水平都显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组Hcy比较（分， ±s）

表4 两组Hcy比较（分， ±s）

注：干预节点Hcy与基线比较，*P＜0.05。

组别 基线 6个月 12个月 18个月干预组（n=26） 9.55±2.67 9.45±2.84 9.95±2.87 9.08±3.94对照组（n=22） 9.47±2.44 10.46±3.75* 11.12±3.79* 11.82±2.94*t值 0.135 3.792 6.432 9.032 P值 0.712 0.011 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

目前我国有超过6 000万的老年糖尿病患者，而T2DM患者发生各种认知功能障碍的风险较普通人群高出2.8倍[14]。一篇纳入27篇文献7 920个病例的meta分析显示，在年龄＞60岁的中国老年T2DM患者中，患有各种认知障碍的概率高达47.0%[15]。因此在老年T2DM患者中，早期识别痴呆等认知障碍的前驱症状[MBI、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）等]，并对早期干预手段进行效果评估，对于患者、家属、社会而言，都具有极其重要的意义。

本研究显示，无论是否患有MBI，VD支持都可以有效阻止老年T2DM患者血清的BDNF水平下降，以及Hcy水平上升。而BDNF作为最重要的神经营养素之一，不仅对于神经元的活力和患者认知、记忆有重要作用，也与抑郁症发病密切相关[16]，有研究显示，当血清BDNF浓度＜10.2 ng/mL时，出现抑郁症状的可能比正常情况会提高11.5倍。而Hcy不仅影响BDNF的生成和表达，同时也可能对脑血管内皮细胞具有毒性作用，影响神经细胞的代谢，从而造成抑郁的发生[17]。给予老年T2DM患者VD支持，降低其出现MBI中最为常见的抑郁、焦虑等症状的发生率，是很有必要的。

MBI-C量表为目前唯一一种可以对MBI病情进展程度做出定量评估的量表，但其评分用于检测特定症状时尚未有公认的分界点，例如国内有研究发现以分界点6/7可以有效（灵敏度为86.96%，特异度为86.00%）检测阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）[16]，但本研究中的患者在整个随访期内无一被诊断为AD，而在所有时间节点的各组的MBI评分都显著超过该分界点——尤其是几乎所有患者都存在“情绪或焦虑症状”以及饮食改变方面的较高得分。这可能是因为在基线时，多数患者得知其患有T2DM时间均不长，一定时间和程度上的情绪改变有可能属于外源性因素诱发，同时被诊断为糖尿病也是造成大部分患者饮食习惯改变的原因，并且可能因不适应而进一步造成食欲改变；还可能是因为本研究采用了知情人优先的评估原则，而前述研究采用了医生进行评估，作为亲人的知情人进行评分时对严重程度评估较为情绪化。但是这至少说明了在采用MBI-C量表进行疾病诊断时，对分界点的选择需要在充分了解患者的情况下进行。

MBI-C量表的评估需要知情人对患者行为的全面充分了解，并要求评估者对严重程度进行理性的主观评价，加上存在遗忘或记忆模糊的可能，因此如何提高MBI-C量表的评分质量是一个需要继续研究的问题。目前正在研究采用多个知情人协作对患者的异常行为进行定期记录的方式尝试改善，但其效果还有待进一步的观察。

在本研究中对照组患者在所有时间节点上均出现了相较基线有统计学意义的MBI-C评分提高，而干预组均未显示有统计学意义的MBI-C评分提高，提示老年T2DM患者属于MBI的高危人群，且病程时间属于危险性因素。组间比较，在12、18个月的时间节点上，对照组的MBI-C评分显著高于干预组，而在6个月的时间节点上，两者差异无统计学意义。这可能是由于VD干预产生保护作用，以及对照组老年T2DM患者的行为能力损害，都需要一定时间才能体现出来的原因。而MBI-C量表需要患者的与其长期行为模式不同的异常行为持续至少6个月才被列入评分考虑，也会造成干预效果体现的滞后性。

综上所述，本研究显示，对老年T2DM患者给予较长时间的VD支持干预能够显著降低其MBI的发生率和严重程度，因此给予此类患者适当剂量的VD支持，对于患者是有益的。同时本研究也提示MBI-C量表对于MBI的早期发现和定量分析具有较高价值，并能为MBI的早期干预提供有效的效果评估手段，为后期老年MBI诊疗标准制定提供借鉴。