李芳 蔄雯瑜 于雅宁 葛凤华 孙祥君

1威海市中心医院检验科，威海 264400；2威海市中心医院病理科，威海 264400；3威海市中心医院血液科，威海 264400

肥大细胞白血病（mast cell leukemia，MCL）是系统性肥大细胞增生症（systemic mastocytosis，SM）的一种少见亚型，占比不到SM的1%，该病在我国罕见［1］。现报道1例，以提高检验人员对该病的认识及诊断水平。

病例资料

患者，女，63岁，腰背部不适2周。患者于2021-10-23因提重物后持续性腰背部疼痛不适，于当地诊所行钢针治疗，未见明显好转，4 d后就诊于当地整骨医院。2021-11-03胸腰段磁共振平扫示：胸腰段退行性变，考虑胸11椎体骨折，建议结合CT检查，胸腰段椎体及附件多发异常信号影，恶性病变可能性大，腰3/4椎间盘膨出。整骨医院给予消肿止痛药物治疗（具体不详，患者不能提供），自诉疼痛较前明显改善。患者于2021-11-05就诊于威海市中心医院肿瘤科门诊，完善相关检查。血常规：白细胞计数2.83×109/L，中性粒细胞百分比65.3%，淋巴细胞百分比27.9%，单核细胞百分百比6.0%，嗜碱性粒细胞百分比0.4%，红细胞计数3.41×1012/L，血红蛋白119 g/L，血小板计数162×109/L。尿常规正常，大便常规正常。肝功能：总蛋白70.7 g/L，白蛋白42.7 g/L，谷丙转氨酶61 U/L，谷草转氨酶41 U/L，谷氨酰转肽酶25 U/L，碱性磷酸酶81 U/L，总胆红素9.2 μmol/L，直接胆红素4.1 μmol/L。2021-11-06肝胆胰脾肾超声：非均匀性脂肪肝（轻度）、肝内钙化灶。全身骨显像：⑴脊柱放射性分布欠均匀，符合退行性变表现；⑵胸1椎体横行条状异常放射性摄取增高区，考虑压缩性骨折改变，病理性？⑶右侧髂骨异常放射性摄取增高区，性质待定；⑷左侧耻骨上支区域似见点状异常放射性增高区，骨骼病变或膀胱内放射性尿液难以分辨。现患者腰背部疼痛可耐受，偶有咳嗽、咳痰，为白色粘痰，少量，无发热及呼吸困难。患者现为进一步治疗入住肿瘤科。

入院查体：体温36.5 ℃，心率80次/min，呼吸频率19次/min，血压143/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高160 cm，体质量63 kg，Karnofsky功能状态（KPS）评分90分，数字疼痛评分（NRS）3分。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕，皮下无水肿，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺叩诊音清，呼吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动无移位，无心包摩擦感，心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软平坦，无压痛反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及，脾脏未触及，Murphy氏征阴性。脊柱正常生理弯曲，四肢自由活动，无畸形、下肢静脉曲张、杵状指（趾），关节无红肿，下肢无浮肿。四肢肌力、肌张力未见异常。双侧Babinski征阴性，脑膜刺激征阴性。生化：K+4.36 mmol/L，Na+138.4 mmol/L，Cl-100.4 mmol/L，HCO3-29 mmol/L，Ca 2.52 mmol/L，P 1.56 mmol/L，尿 素 氮5.0 mmol/L，肌 酐43 mmol/L，尿酸206 mmol/L，血糖6.53 mmol/L，血清淀粉样蛋白22.3 mg/L。肿瘤标志物：癌胚抗原0.74 μg/L，甲胎蛋白3.1 μg/L，糖类抗原（CA）125 7.53 U/L，CA19-9 2 U/ml，CA15-3 4.45 U/ml，CA72-4 1.5 μg/L，细胞角蛋白19片段2.37 μg/L，神经元特异性烯醇化酶5.5μg/L，人附睾蛋白4 57.3 pmol/L。免疫固定电泳血尿免疫球蛋白（Ig）A、M、G、D阴性。影像学检查：胸部CT示右肺中叶炎症，双肺纤维灶。骶髋关节MR示双侧髂骨、骶骨、耻坐骨、股骨上段散在异常信号。PET/CT示胸11椎体、腰2椎体右侧附件、双侧髂骨、骶骨、左侧耻骨上支、左侧股骨上段局部骨质密度不均匀，部分呈溶骨性骨质破坏，代谢增高，最大标准摄取值（SUVmax）6.3，考虑血液系统疾病，多发性骨髓瘤可能性大。胸11椎体病理性骨折；所见骨髓腔弥漫性代谢增高，SUVmax 3.7，肿瘤浸润不除外；左侧第5、6、7前肋走行不自然，轻度代谢增高，SUVmax 4.1，不除外病理性骨折。转入血液科，2021-11-15行骨髓穿刺细胞学检查、流式细胞、基因及病理活检。骨髓细胞学结果：骨髓增生极度活跃，G=4%，E=1%；粒系比值减低，形态未见明显异常；红系比值减低，形态未见明显异常，成熟红细胞未见明显异常；淋巴细胞比值减低，为成熟淋巴细胞；巨核细胞无法清晰识别，血小板较易见；肥大细胞异常增生，约92.5%，胞体大小不一，形态不规则，部分呈撕扯状，部分细胞胞体巨大，胞浆量较丰富，大部分颗粒细小稀疏，少部分颗粒增多粗大，核椭圆形，易见双核、多核和不规则核，核染色质较细致（图1A、B、C）。甲苯胺蓝染色：肥大细胞多数弱阳性，少部分强阳性（图1D）。外周血白细胞数量略低，粒细胞比值形态大致正常，淋巴细胞比值形态大致正常，成熟红细胞形态正常，偶见肥大细胞。诊断意见：考虑MCL，结合病理及免疫组化。骨髓基因检测：B系基因重排IgH、IgK；T系基因重排TCR（TCRγ）、T系基因重排TCR（TCRβ）阴性。C-kit Exon8、C-kit Exon17、FLT3/ITD、-FIP1L1/PDGFR α、FLT3-TK、Jak2/V617F阴性。流式细胞示异常细胞CD117和CD33强阳性，不除外肥大细胞。

图1 1例肥大细胞白血病患者骨髓片。A：瑞吉氏染色，10×100；B：瑞吉氏染色，10×100；C：瑞吉氏染色，10×100；D：甲苯胺蓝染色，10×100

骨髓病理活检：组织1块，体积0.3 cm×0.2 cm×0.2 cm。镜下所见： HE、PAS染色示骨髓增生较活跃（80%），异常细胞广泛增生，胞体中等大，胞浆丰富，胞核梭形或卵圆形，少量粒红系细胞散在分布，巨核细胞可见，少量胞体小。网状纤维染色（MF-2级，灶性）（图2）。免疫组化标记异常细胞示：CD117 +、Tryptase -、CD2 -、CD25 -、CD38 -、CD138 -、CD56 -、CD20 -、CD3 -、CD68 -。诊断结果异常细胞增生，考虑MCL，建议加做C-Kit基因。

图2 1例肥大细胞白血病患者骨髓活检。A：HE染色，10×40；B：HE染色，10×10

综合骨髓细胞学、病理活检、流式及基因检测，确诊为MCL（非白血病性变异性）。给予哌拉西林他唑巴坦、头孢米诺、拌托拉唑护胃，复方甘草酸甘保肝等治疗，并给子甲泼尼龙治疗原发病。排除禁忌证后2021-11-21开始给予地西他滨25 mg dl～5去甲基化治疗，2021-11-25给CA方案（克拉曲滨8 mg dl～4、10 mg d5+阿糖胞苷50 mg d1～5）化疗，并给予止吐、碱化、水化等治疗。患者本周期化疗结束后无明显不适，2021-11-30出院。2021-12-21患者因铜绿假单胞菌败血症、重度肺部感染、化疗后骨髓抑制、重度粒细胞缺乏、重度血小板减少、重度贫血、紫癜性皮炎再次入院，先后给予头孢米诺、氟康唑、头孢哌酮钠舒巴坦钠、依替米星、利奈唑胺抗感染抗过敏、平喘、补钾、补钙、补充白蛋白等治疗，患者病情恶化，于2021-12-28死亡。

讨 论

肥大细胞起源于骨髓造血干细胞。肥大细胞增多症是肥大细胞克隆性增生，在一个或多个器官中肥大细胞聚集（增多）性浸润所致的异质性疾病。轻者自发消退（如皮肤病损），重者为高度恶性的侵袭性肿瘤伴有多器官衰竭，并可在短时间内死亡［1］。

2017年世界卫生组织将肥大细胞增多症分为皮肤肥大细胞增多症（CM）、SM和肥大细胞肉瘤3大类。SM又分为惰性SM（ISM）、冒烟性SM（SSM）、SM伴相关血液肿瘤（SM-AHN）、侵袭性SM（ASM）、MCL。MCL的诊断标准：⑴符合SM的一般标准；⑵活组织检查示不典型、幼稚的肥大细胞弥散性浸润；⑶骨髓涂片肥大细胞≥20%；⑷经典型病例外周血涂片肥大细胞≥10%，非白血病性变异性（肥大细胞＜10%，较常见）；⑸常无皮肤病损。

MCL非常罕见，常见的实验室检查结果为血细胞减少［2-3］。身体症状，如体质量减轻、疲劳和盗汗也很常见。此外，1/3的患者还伴有胃肠道症状，特别是腹泻。在一些研究中已经报道了与消化性溃疡密切相关。出血、溶血或弥散性血管内凝血也可能发生［4］。

肥大细胞在肿瘤和反应条件下，表达胰蛋白酶和KIT（CD117）以及某些髓系抗原，包括CD13和CD33。胰蛋白酶、CD117、CD25和CD2（后两种抗原在正常的肥大细胞中不表达）是识别SM中异常肥大细胞的关键标志物。CD117是敏感的，但对肥大细胞没有特异性，而胰蛋白酶则不那么敏感。CD25比CD2更有用，CD2不常表达［5］。MCL表现出与其他类型SM相似的免疫表型反应，然而，1/3的MCL患者已被注意到具有双阴性的CD2/CD25免疫表型［6］。不同比例的MCL患者可能表达CD30［7］。

KIT D816V突变是SM中最常见的突变，在80%～90%的患者中存在，是其主要的表型驱动因素。在侵袭性SM和MCL中，与其他髓系肿瘤相同，一些额外的突变也可能发生。SRF2、ASXL1、RUNX1、TET2、CBL、K/N-RAS和EZH2已经被证明会导致较差的结果［8-9］。与其他类型的SM相比，MCL只有40%～67%的患者携带典型的KIT D816V突变［8-10］。在这些“阴性”的病例中，有一部分可能携带了密码子816 KIT突变而不是D816V或非密码子816 KIT突变［8］。在MCL中，这些非典型KIT突变的组合估计频率为20%［9，11-12］。

从临床病理的角度来看，MCL的鉴别诊断包括胰蛋白酶阳性的急性髓系白血病（AML）和髓母细胞白血病（MML），一种晚期髓样肿瘤伴有部分肥大细胞分化［3］。根据世界卫生组织2017年的标准，这两种情况都可以排除。前者通常至少有20%的成髓细胞表现为弱胰蛋白酶表达。骨髓活检通常显示小于10%的肥大细胞，缺乏致密的弥漫性增殖模式。

本例患者以腰痛为首发症状，无肝脾淋巴结肿大表现，无色素性荨麻疹，骨髓肥大细胞占92.5%，主要为颗粒细小型，甲苯胺蓝染色大部分弱阳性，仅有少数强阳性。免疫表型CD117+，不表达CD2、CD25双阴性，C-kit Exon8、C-kit Exon17均阴性，外周血偶见肥大细胞，结合流式及骨髓病理，符合非白血性MCL。

综上所述，对于MCL，除了进行骨髓形态学及病理学检查外，还应该进行免疫分型和分子生物学等检测，不断提高对此类罕见白血病的诊断水平。