关敬之 王飞飞 戴文俊 袁少飞 石 磊

（1.内蒙古自治区国际蒙医医院药学部，内蒙古 呼和浩特，010065；2.内蒙古自治区国际蒙医医院心内科，内蒙古 呼和浩特，010065；3.内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院药剂科，内蒙古 包头，014030；4.内蒙古自治区呼和浩特市第一医院药剂科，内蒙古 呼和浩特，010030）

慢性心力衰竭属于各类心血管病的终末阶段，主要症状包括运动耐力降低、呼吸乏力和水肿等，病程长，病情易反复且预后不佳，是心血管病患者的主要死因之一[1]。临床以往多通过利尿、强心和扩血管等药物进行治疗，虽能减轻患者的临床症状，但预后依旧不容乐观[2]。沙库巴曲缬沙坦是双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药，有着良好扩血管、抑制心室重构效果[3]。据有关研究显示，血清沉默调节蛋白-4（Sirtuin-4）可能和慢性心力衰竭发生有关[4]。Beclin-1 是酵母自噬有关基因Atg6 哺乳动物的直系同源物，经研究发现，在心脏压力负荷过高的情况下，Beclin-1 介导心肌自噬参加了心室重构发生和发展[5]。当前，有关沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者疗效和血清Sirtuin-4、Beclin-1 水平的影响研究较少。为此，本研究探讨沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者的疗效和其对患者心功能和血清Sirtuin-4、Beclin-1水平的影响，旨在为拟定用药方案带来依据，具体如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2021 年9 月内蒙古自治区国际蒙医医院收治的60 例慢性心力衰竭患者作为研究对象，依据随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组30 例。对照组男18 例，女12 例；年龄58～78 岁，平均年龄（68.42±3.26）岁；病程1～10年，平均病程（4.68±1.25）年；身体质量指数21.2～28.9 kg/m2，平均身体质量指数（24.30±1.08）kg/m2；纽约心脏协会（NYHA）心功能分级：Ⅱ级9 例，Ⅲ级16 例，Ⅳ级5 例；合并疾病：伴高血压9 例，糖尿病7 例，高血脂5 例。观察组男19 例，女11 例；年龄58～80 岁，平均年龄（68.56±3.14）岁；病程1～9 年，平均病程（4.56±1.20）年；身体质量指数21.0～28.5 kg/m2，平均身体质量指数（24.36±1.14）kg/m2；NYHA 心功能分级：Ⅱ级10 例，Ⅲ级15 例，Ⅳ级5 例；合并疾病：伴高血压10 例，高糖尿病8 例，高血脂5 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经内蒙古自治区国际蒙医医院医学伦理委员会审核批准。患者及其家属对研究知情同意，自愿签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]中的诊断标准，临床诊断明确的慢性心力衰竭者，主要标准为夜间多次呼吸困难、颈静脉怒张、肺部有啰音、心脏扩大、急性肺水肿、第三心音存在奔马律、肝颈静脉反流征阳性等；次要标准为踝部水肿、夜间有咳嗽症状、活动之后呼吸困难、肝脏肿大、胸腔存在积液、肺活量下降到肺活量最大值1/3、心率＞120 次/min 等。同时有2 个主项或1 个主项加2 个次项则可确诊；②左室射血分数（LVEF）＜40%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级者；③病程在3 个月以上者；④年龄＞18 岁；⑤正接受标准化抗心力衰竭治疗者。

排除标准：①急性失代偿性心力衰竭者；②伴症状性的低血压者；③肝功能严重损伤，存在血管性水肿史者；④存在用药过敏史者；⑤无完整临床资料者。

1.3 方法

对照组采取贝那普利（生产企业：上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H20044840，规格：10 mg）和基础治疗，贝那普利口服2.5 mg/次，1 次/d，按照病情发展变化剂量可以增加到10～20 mg/d。基础治疗即入院后对患者的基础病进行治疗，加强休息，合理限制水钠摄入量，并加以洋地黄药物、利尿药等，结合患者原发病类型予以个体化治疗。观察组于停用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）24 h 后或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）36 h 后，采取沙库巴曲缬沙坦[生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190002，规格：100 mg（49 mg/51 mg）]代替常规抗心力衰竭方案内的ARB/ACEI 药物，起初药物使用剂量是25 mg/次，2 次/d，做好患者的血压监测，服用2 周后复查肾功能、血钾水平，若患者耐受则增加1 倍药量，后以此类推，直至200 mg/次，2 次/d。整个用药过程中注意患者有无任何不良反应，共治疗3 个月。

1.4 观察指标

①比较两组临床疗效。临床疗效判定标准，显效：治疗后乏力、水肿和呼吸困难等症状消失，且心功能分级改善≥2级；好转：治疗后各项症状显著缓解，且心功能分级改善≥1级；无效：症状、心功能分级改善未达以上标准或加重[7]。治疗有效率=（显效+好转）例数/总例数×100%。

②比较两组治疗前后心功能指标。采取德国西门子SC2000 彩超诊断仪对两组左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）进行检测，后计算出左室射血分 数（LVEF），计算 公 式 如 下：LVEF=（LVEDV-LVESV）/LVEDV×l00%。

③比较两组治疗前后血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平。分别在治疗前和治疗结束后抽取两组空腹状态下的静脉血4 mL，以3 500 r/min 离心15 min，后取上层血清待测，经酶联免疫吸附法对血清内的Sirtuin-4 及Beclin-1 水平开展检测，试剂盒均为美国RD 公司提供（产品编号S0132、S0148）。

④比较两组住院次数和平均住院天数。

⑤比较两组不良反应情况。不良反应包括头晕、头痛、心动过缓及高钾血症等，不良反应发生率=（头晕+头痛+心动过缓+高钾血症）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组心功能指标比较

治疗前，两组LVEF、LVESV 及LVEDV 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LVEF、LVESV 及LVEDV水平均高于治疗前，且观察组LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组心功能指标比较 （）

表2 两组心功能指标比较 （）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比较

治疗前，两组Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Sirtuin-4 及Beclin-1 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比较 （）

表3 两组血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比较 （）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组住院次数及平均住院天数比较

观察组住院次数少于对照组，平均住院天数短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组住院次数及平均住院天数比较 （）

表4 两组住院次数及平均住院天数比较 （）

2.5 两组不良反应情况比较

两组头晕、头痛、心动过缓及高钾血症等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者不良反应情况比较 [n（%）]

3 讨论

心力衰竭是短期、长期病死率均较高的一类心血管重症疾病。据有关调查发现，国内慢性心力衰竭患者的年龄平均在65 岁左右，住院时间平均为10 d 左右，住院病死率约为4.1%，给家庭和社会带来较重的负担[8]。当前，临床多采取药物治疗心力衰竭，治疗目的在于提高心肌收缩能力、缓解心力衰竭症状、延缓病情发展等，虽然β 受体阻滞药、醛固酮受体拮抗药、ARB/ACEI 等药物能发挥一定疗效，但患者的再住院率及病死率依旧较高[9-10]。因此，积极探索出慢性心力衰竭的新型治疗药物十分必要。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这和王云峰[11]研究结果相一致，且观察组治疗后LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦能提升慢性心力衰竭的疗效，改善患者心功能。分析原因是沙库巴曲缬沙坦作为首个肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和脑啡肽酶阻断药，具备两个作用靶点，可一定程度抑制血管紧张素Ⅱ、Ⅰ型受体之间结合，对RAAS 激活起到阻碍作用，提升钠的排泄率，进而发挥治疗作用，缓解心力衰竭患者的症状。药物使用后可减少脑啡肽酶生成，脑啡肽酶对利钠肽具备水解效果，抑制该类物质可起到控制血压、减轻心脏肥厚、保持水钠平衡等作用，改善患者的心室重构[12-15]。观察组住院次数和平均住院天数均少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），原因可能和观察组心功能恢复更为理想等有关。

Sirtuin-4 属于一类与代谢有关的调节因子，其与心血管疾病间有着紧密联系，Sirtuin-4 除和氧化应激、心肌肥厚等有关且直接参加心力衰竭过程之外，还和心力衰竭多个危险因素有关，如肥胖、血脂异常等，血清中该项水平越高，提示心力衰竭患者的病情越严重[16-17]。血清Beclin-1 水平和机体自噬基因表达和转录有关，对细胞增殖和分化、局部病灶部位炎症反应、新生血管生成等均有一定作用。临床研究发现，Beclin-1 参与较多心力衰竭动物模型心肌肥厚和心功能恶化的发生和发展，该项指标水平越高，代表心力衰竭患者的心功能越差[18-20]。本研究发现，治疗后，观察组Sirtuin-4 及Beclin-1 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦能降低患者血清中的Sirtuin-4 及Beclin-1水平，但具体作用机制还需日后深入分析。此外，观察组在用药过程中头晕、头痛、高钾血症各有1 例，占10.00%；对照组在用药过程中心动过缓、头晕各有1 例，占6.67%。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），反映出两组在用药安全性方面相当。

综上所述，予以慢性心力衰竭患者沙库巴曲缬沙坦疗效确切，能改善其心功能，降低其血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平，减少住院次数和平均住院天数，安全性佳，值得采用。但本研究依旧有不足，如选取的样本量不多，且样本均是来源于一家医院，受研究时间限制未对两组远期预后开展分析等，未来还需进行大样本、多中心、长期随机对照试验，以得到更为客观、全面的研究结果，更好地指导临床实践。