朱庆博，邹科，刘江波

(河南省南阳市中心医院a.心血管内科，b.妇科，河南南阳 473000)

左心室射血分数保留型心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)占心力衰竭的40%～71%，多表现为患者左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)正常而具心衰临床症状，好发于老年人群，以女性居多[1-2]。由于现阶段临床对HFpEF的治疗干预未能取得满意效果，故HFpEF受到了诸多学者的关注和研究，其治疗方法在不断探索中。托伐普坦为新型利尿剂，具有快速利尿、拮抗血管加压素、促进自由水清除、减轻心脏容量负荷等优势[3]，有研究显示[4]心衰病人应用常规利尿剂后依旧存留有液体潴留时，加用托伐普坦有助于患者尿量增加及充血体征减轻。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)为内源性脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)蛋白分子的合成类似物，具有利尿、利钠、扩张血管及阻抑交感神经等功能效应，在心衰中具有良好疗效[5-6]。但托伐普坦联合rhBNP应用于HFpEF的相关研究较少，本研究通过观察HFpEF患者采用托伐普坦联合rhBNP治疗干预后，包括E/A比值在内的心脏彩超左心室功能指标的变化，以及外周血中炎症因子的水平变化，以评估其临床疗效，希望为临床治疗HFpEF提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料经我院医学伦理委员会批准(ZL-20180923212)，收集2019年6月—2021年6月我院收治的134例HFpEF患者，根据随机数字表分成观察组与对照组，各67例，两组一般资料具有可比性(P>0.05)。纳入标准：符合HFpEF诊断标准[7]；无恶性肿瘤或血液病、精神疾病、自身免疫性疾病；年龄60～83岁；NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；近期患者接受过干扰指标测定的药物；病历资料完整；患者和家属签署知情同意书。排除标准：严重肝脏或肾脏功能异常；对于本次研究药物过敏；认知功能障碍，无法正常地沟通交流；LEVF低于50%；高钠血症(血钠水平大于145 mmol/L)；合并先天性心脏病、肥厚型心肌病、瓣膜病、心包疾病及风湿性心脏病等心脏疾病；伴有血容量不足、心源性休克或活动性感染；有未控制的甲亢或甲减；中途退出本次研究者。

1.2 治疗方法两组均予强心、血管扩张及利尿等常规治疗。对照组予托伐普坦片(购自浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格15 mg/片)口服治疗，15 mg/次，1次/d，共5 d。观察组在对照组基础上予rhBNP(购自天津新郑股份有限公司，国药准字H41023719，规格0.5 mg/支)治疗，先以1.5 μg/kg静脉注射负荷量，再以0.0075～0.01 μg/(kg·min)维持泵入72 h。治疗过程中严密观察所有患者生命体征，若有异状则及时调整泵注剂量。

1.3 疗效评定显效：外周血内NT-proBNP含量≤1800 ng/L，心功能减低至Ⅱ级，心率正常且呼吸困难、胸痛及水肿等临床症状消失；有效：外周血内NT-proBNP含量>1800 ng/L，心功能减低至Ⅲ级，临床症状有所好转；无效：外周血内NT-proBNP含量>1800 ng/L，临床症状及心功能无显著性改善或加重。总有效率=1-无效率[8]。

1.4 观察指标①记录两组患者的住院时间、卧床时间；②记录两组不良反应，包括口干、室上性心动过速、恶心呕吐及一过性低血压等；③比较两组治疗前后心脏彩超左室舒张末期内径(left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd)、舒张早期与末期二尖瓣血流峰值速度比值(E/A)、舒张末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)：治疗前和治疗后3 d，采用超声心动图仪(上海涵飞医疗器械有限公司)检测患者E/A比值、IVPWTd、LVEDd；④比较两组治疗前后血清N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反应蛋白 (hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平：治疗前和治疗后3 d，抽取外周静脉血5 mL，以3000 r/min为离心转速，20 cm为离心半径，离心10 min，操作结束后取血清，用荧光免疫层析法[9]、Selectra E全自动生化分析仪(上海玉研科学仪器有限公司)测定NT-proBNP和hs-CRP水平。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较两组年龄、性别、体重指数、吸烟史、高脂血症史、高血压史、糖尿病史、β受体阻滞剂应用情况、ARB或ACEI应用情况、NYHA心功能分级、利尿剂应用情况、醛固酮应用情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较观察组治疗总有效率为94.03%，显著高于对照组的82.09%(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.3 两组住院时间和卧床时间比较观察组患者住院时间为(9.77±2.27) d，显著低于对照组的(12.58±3.23) d，两组比较差异有统计学意义(t=5.826，P<0.001)，观察组患者卧床时间为(13.11±3.06) d，显著低于对照组的(15.42±4.25) d，两组比较差异有统计学意义(t=3.610，P<0.001)。见图1。

图1 两组患者住院时间和卧床时间比较

2.4 两组心脏彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd的比较治疗前，两组心脏彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEDd和IVPWTd较治疗前显著减少(P<0.05)，E/A比值较治疗前显著增高(P<0.05)，且观察组LVEDd和IVPWTd低于对照组(P<0.05)，E/A比值高于对照组(P<0.05)。见图2。

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.5 两组血清NT-proBNP和hs-CRP水平比较治疗前，两组血清NT-proBNP和hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清NT-proBNP和hs-CRP水平较治疗前显著下调(P<0.05)，观察组血清NT-proBNP和hs-CRP水平低于对照组(P<0.05)。见图3。

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.6 两组不良反应发生率比较观察组不良反应总发生率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较(n,%)

3 讨 论

托伐普坦为一种非肽类拮抗剂，具有拮抗血管加压素的效应，可使肾脏对水的重吸收减少，促进多余的水从人体肾脏排出，减小机体心脏容量负荷，且在排水的同时不会增加体内钠离子排泄，对血中电解质没有太大影响[10-11]。既往研究显示[12]，托伐普坦可有效改善心衰病人水潴留及充血症状，所发挥效果优于卡培立肽，可改善病人预后情况，预防急性肾损伤进展，减少心力衰竭伴低钠血症病人的心血管病死率。另有研究显示[13]，托伐普坦应用于高龄心衰患者可增强其心功能，下调β-内啡肽及内皮素等神经内分泌指标水平。rhBNP与BNP有着一致的氨基酸序列，生物功能和空间结构也相同，该物质经基因重组技术而成，可减少循环血容量，舒张机体平滑肌，扩张体内动静脉，减低心室前负荷，提高机体肾小球滤过率，具有明显的利尿作用，在治疗急性心衰中的效应明显。既往Meta分析提示[14]，rhBNP能够改善心衰患者急性期症状及血流动力学状况，安全性良好。

本研究显示，观察组患者治疗总有效率高于对照组，且住院时间和卧床时间显著低于对照组，提示托伐普坦联合rhBNP治疗HFpEF患者的疗效较好，可缩短患者的住院时间，促进其预后恢复。有研究提到[15-16]，HFpEF充盈受损所致的舒张功能异常通常无法单独地存在，伴随疾病病情进展，患者心脏纵向应变可受到牵连，从而受到损害，因此患者左室纵向收缩功能障碍亦普遍存在。E/A小于1为机体左室舒张功能受损的常见心脏彩超征象之一，将其与心室壁结构指标相结合能评估机体左心室功能[17]。本研究中，对照组和观察组患者治疗后E/A比值得到明显地改善，LVEDd、IVPWTd亦得到显著改善，且观察组改善效果更好，提示托伐普坦联合rhBNP能够有效优化HFpEF患者左室舒张、收缩功能。NT-proBNP为慢性心衰诊断的重要客观标志物，其水平测定能够反映机体左室收缩功能障碍；hs-CRP为一种急性时相反应蛋白，其含量浓度与心衰患者心肌损害程度及预后有密切关系；心衰发生时，NT-proBNP、hs-CRP在患者外周血内均呈高水平状态，与心衰病情、疗效及预后关系密切[18]。本研究还显示，治疗后两组NT-proBNP、hs-CRP较治疗前显著减少，观察组NT-proBNP、hs-CRP低于对照组，提示托伐普坦联合rhBNP治疗左心室射血分数保留型心衰患者除了能够改善其左心室功能，还能减轻炎症反应。此外，两组不良反应总发生率均较低，且组间差异无统计学意义，提示托伐普坦联合rhBNP应用于HFpEF患者的安全性较好，可靠度高。

综上所述，托伐普坦联合rhBNP治疗左心室射血分数保留型心衰患者的疗效较好，可上调心脏彩超E/A比值，改善患者左心室功能，减轻炎症反应，缩短住院时间，不良反应较少，但其作用机理有待进一步探讨。