陈伟康 蓝丽康 钟根龙 张胜武 朱英标

作者单位：323000浙江省丽水市人民医院

抗NMDAR脑炎是自身免疫性疾病中的一种，其临床症状重。最早在2007年被DALMAU［1］报道，之后国内外报道抗NMDAR脑炎越来越多，其常见临床表现为癫痫发作、精神症状、认知障碍、意识障碍等，严重时甚至危及生命［2-4］。抗NMDAR脑炎首选免疫调节治疗，一线的免疫治疗推荐糖皮质激素和静脉注射人免疫球蛋白、血浆置换，但一线治疗后有47%的患者临床疗效不佳，且需要二线免疫治疗的患者占25%［5］。利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺是最常选择的二线免疫调节治疗，其中利妥昔单抗是一种靶向CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，具有清除体内B淋巴细胞，减弱B细胞分泌抗体的能力。利妥昔单抗治疗过程中需注意其加重感染的风险与不良反应［6］。本文分析接受利妥昔单抗治疗的成人抗NMDAR脑炎患者4例，为临床医师提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年8月至2021年9月丽水市人民医院接受利妥昔单抗治疗的成人抗NMDAR脑炎患者4例，男2例，女2例；年龄18～44岁。4例均不合并肿瘤。家属均签署利妥昔单抗治疗知情同意书。所有患者均符合诊断标准［6］。全部患者均完成血液和脑脊液抗NMDAR抗体检测，抗体检测采用间接免疫荧光法，是基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA），采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，试剂盒由陕西脉元生物科技有限公司提供。依据抗体滴度的高低分为阴性、弱阳性（1∶10）、阳性（1∶32）、强阳性（1∶100及以上）。患者基本资料。见表1。

表1 4例抗NMDAR脑炎患者的临床资料

2 结果

2.1 临床表现 本组病例中男女比例无差异，4例患者中3例有前驱症状，主要表现为头痛、发热，之后以癫痫发作、精神行为异常的临床表现为主。例4无明显前驱症状，主要表现为头晕，视物旋转，左耳听力下降，之后出现癫痫发作及精神行为异常。2例伴有明显的口舌面部及肢体不自主活动，3例伴有出汗、低热，2例有明显心动过速、呼吸急促等自主神经功能障碍。

2.2 辅助检查 本组所有病例均行血液和脑脊液抗NMDAR抗体检测，其中1例脑脊液弱阳性，2例脑脊液阳性，1例脑脊液强阳性，2例血液抗体阳性，2例血清抗NMDAR抗体阴性。4例患者均完成脑脊液检查，其脑脊液常规检查均提示淋巴细胞炎症改变，而脑脊液的病毒系列检查均阴性。4例均完成头颅MRI检查，所有患者都有颅内异常信号影，1例主要累及两侧颞顶枕叶部分脑沟异常信号并强化，余患者主要累及大脑皮质（额颞、顶枕叶）、基底节、海马等。脑电图均异常，2例可见癫痫波，阵发性尖慢波发放。

2.3 一线免疫治疗 4例均应用大剂量糖皮质激素冲击治疗，其中3例联合应用静脉注射人免疫球蛋白［400 mg/（kg·d），5 d］。一线治疗后4例临床无改善，治疗前后MRS评分无明显变化。1例经糖皮质激素和免疫球蛋白治疗后临床进行性加重，且入住重症监护病房。

2.4 利妥昔单抗疗效、安全性和预后 4例全部应用利妥昔单抗（375 mg/m2，静脉滴注，1次/周）的二线免疫治疗，首次静脉滴注速度为50 mg/h，若无不良反应，30 min后逐渐增大剂量，每30 min增加50 mg，最大剂量不＞400 mg/h，每次用药前给予异丙嗪针、吲哚美辛栓、地塞米松针等应用。其中1例因应用3次利妥昔单抗后淋巴细胞亚群B细胞降至0，遂停用；其他患者均应用4次。4例患者从发病到应用利妥昔单抗的间隔时间分别为115 d、34 d、15 d、20 d。利妥昔单抗治疗后4例患者临床症状均明显好转，出院时MRS 1～2分。4例患者均出现轻度肝功能损害，经还原型谷胱甘肽针、熊去氧胆酸片、复方甘草酸苷片等治疗后好转。1例并发院内感染，多次血培养提示金黄色葡萄球菌，静滴哌拉西林他唑巴坦针后控制。2例并发鼻出血，血常规指标无明显变化，予红霉素眼膏、生理性海水喷鼻剂等治疗后控制。4例患者出院口服激素（醋酸泼尼松片）并逐渐减量，每2周减5 mg。口服激素总疗程为6个月，4例患者出院后均未应用免疫抑制剂，随访3个月至3年，均无复发。目前患者生活都能自理并参加日常工作，MRS评分0分，无癫痫发作。

3 讨论

抗NMDAR脑炎是一种由于机体产生自身抗体作用于NMDA受体，出现中枢神经系统症状的疾病［7］，但具体发病机制目前仍不清楚。在抗NMDAR脑炎的发病机制中B淋巴细胞具有至关重要的作用［8］：（1）外周T与B淋巴细胞被病前各种诱因激发而活化。（2）活化的B淋巴细胞进入中枢神经系统，然后分化为浆细胞，最终形成中枢神经自身蛋白质抗体。（3）外周血中B淋巴细胞分化为浆细胞并产生相应抗神经元表面抗原的抗体，透过血脑屏障并进入中枢神经系统。（4）神经元表面抗原的正常功能被抗体经过不同的机制改变。抗NMDAR脑炎的病理研究［9］提示，脑内B细胞、浆细胞浸润，B细胞转化为浆细胞，然后分化抗体，表明抗NMDAR抗体具备鞘内合成的特点。

利妥昔单抗具有靶向B细胞治疗作用，其是通过特异性结合B淋巴细胞表面的CD20抗原引起B细胞耗竭，并且产生免疫调节活性［10］。研究报道［11］提示血清和脑脊液的CD20+B细胞能够被利妥昔单抗清除，清除率分别达到100%和90%的。本资料中，3例患者经利妥昔单抗治疗3～4次后，监测淋巴细胞亚群B细胞明显下降，且均降至0，达到100%清除，与以往研究一致。

本组4例患者经一线免疫治疗无效，且症状逐渐加重，利妥昔单抗治疗后4例临床症状均短期明显改善，且出院3个月mRS评分达到0分，表明利妥昔单抗是成人抗NMDAR脑炎的较好的治疗方法，可应用于一线免疫治疗无效的患者，与相关的文献报道基本一致［2，12］，也符合我国专家共识推荐意见［6］。抗NMDAR抗体脑炎具有一定的复发性，国外DALMAU［12］报道随访2年的抗NMDAR抗体脑炎患者复发率为12%，复发＞2次占4%；而国内有学者［13］报道多次复发率达50%，且多见于非肿瘤及肿瘤未切除患者。一项多中心队列研究［2］共收入501例患者，结果显示一线免疫治疗和未接受免疫治疗者复发率高于接受二线免疫治疗者（包括利妥昔单抗）。本组出院后未长期口服免疫抑制剂，随访均无复发，因为本研究例数少，且随访时间短，很难说明利妥昔单抗二线治疗远期疗效如何，需进一步大样本的研究。

利妥昔单抗的副作用通常比较温和，大多数患者可耐受或对症治疗后可缓解，但也有输液反应、间质性肺炎、乙肝病毒再激活等严重不良反应报道。国内学者［14］检索中国知网、万方数据库及Pubmed内有关文献，利妥昔单抗所致药物不良反应共56例，主要造成呼吸系统损害、肝功能损害等。本组无严重不良反应发生，考虑与病例年龄小，且无其他合并症，用药前均经过激素治疗等因素相关；4例患者出现轻度肝功能损害，对症支持治疗后好转，与上述文献报道一致。1例并发院内感染，多次血培养提示金黄色葡萄球菌，抗感染治疗后好转；2例并发鼻出血，血常规指标无明显变化，对症治疗后控制。提示利妥昔单抗治疗成人抗NMDAR脑炎相对安全，但存在一定风险，需警惕各种不良反应，尤其是严重过敏反应及严重感染。

总之，利妥昔单抗治疗成人抗NMDAR脑炎有效，可用于一线免疫治疗无效的患者，不良反应小，安全性相对较高。