顾颖睿 陈屹 钱磊 雷红兵

炎症反应参与颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）后继发性脑损伤过程［1］。髓系细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一种炎症相关的跨膜免疫受体［2］。急性脑损伤可触发小胶质细胞分泌TREM-1从而加剧脑炎症性损伤［3］。动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液中升高的可溶性TREM-1（sTREM-1）浓度与疾病严重度和预后相关［4-5］。急性缺血性脑卒中患者高血清sTREM-1浓度与其临床预后相关［6-7］。既往研究发现，脑出血患者高血清sTREM-1浓度与早期神经功能恶化和3个月不良预后密切相关［8］。因此，血清sTREM-1可能是急性脑损伤预后的潜在标志物。本研究检测TBI患者血清sTREM-1浓度，分析其与伤情程度和预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月至2020年7月本院收治的TBI患者102例。病例组纳入标准：外伤原因为钝器损伤，创伤到入院时间≤12 h，年龄≥18岁；排除标准：其他部位简明损伤评分＞2分，近1个月内感染病史，既往严重外伤病史，既往脑卒中病史，住院期间肺部和泌尿系统等部位明确感染，合并尿毒症、肝硬化和恶性肿瘤等严重疾病。TBI患者中，男63例，女39例；年龄18～72（40.7±15.2）岁；吸烟25例（24.5%），饮酒20例（19.6%），高血压病14例（13.7%），糖尿病10例（9.8%），高脂血症14例（13.7%）；入院时间0.5～12.0 h，中位数4.9（2.7～7.8）h；格拉斯哥昏迷（GCS）评分3～15分，中位数9（7，12）分；鹿特丹CT评分1～6分，中位数3（2～4）分；颅底骨折44例，颅盖骨折55例，硬膜外血肿42例，硬膜下血肿57例，脑挫伤59例，脑内血肿46例，颅内积气34例，蛛网膜下腔出血78例，脑池消失或受压43例，中线移位＞5 mm 39例；收缩期动脉压72～178 mmHg（122.6±29.2）mmHg；舒张期动脉压44～110（77.5±19.5）mmHg。2020年1月至2020年7月本院健康检查者102例为对照组，两组年龄和性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审批同意。

1.2 方法 （1）指标检测：采集TBI患者入院时和对照组体检时静脉血2 mL放于无菌试管中，3,000g离心15 min后，将血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附试验法检测血清可溶性TREM-1浓度（试剂盒购于中国上海科兴商贸有限公司）。（2）随访：在脑外伤后3个月，由专门医师用电话对患者进行随访，采用扩展格拉斯哥预后（extended glasgow outcome scale，GOSE）评分对患者神经功能进行评价，GOSE评分1～8分，1～4分定义为预后不良。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。符合正态分布计量资料以（±s）表示；用独立样本t检验。偏态分布以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。相关分析采用Spearman相关性检验。采用二分类Logistic回归分析TREM-1浓度与外伤后3个月预后不良独立相关的变量。采用受试者操作特征（ROC）曲线评价血清可溶性TREM-1浓度对外伤后3个月预后不良预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TBI患者血清sTREM-1浓度及与伤情程度的相关性分析 TBI患者血清sTREM-1中位数浓度为279.9（218.8，417.5 pg/mL）比对照组70.8（51.9～83.5）pg/mL升高（Z=-8.768，P＜0.01）。TBI患者血清sTREM-1浓度与GCS评分呈负相关性（r=-0.677，P＜0.01），与鹿特丹CT评分呈正相关性（r=0.660，P＜0.01）。

2.2 血清sTREM-1浓度与TBI后3个月预后不良的相关性 在外伤后3个月，预后不良（GOSE 1～4分）患者25例。与3个月预后不良密切相关的参数为年龄、血清sTREM-1浓度、血糖、中线移位＞5 mm、脑池受压或消失、GCS评分和鹿特丹CT评分（P＜0.05），见表1。将上述参数纳入多因素Logistic回归模型中计算得出，血清sTREM-1浓度、GCS评分和鹿特丹CT评分是TBI后3个月不良预后的独立预测因子（P＜0.05），见表2。

表1 颅脑损伤患者3个月预后不良的相关因素分析

表2 颅脑损伤患者3个月预后不良相关因素的多因素分析

2.3 血清sTREM-1浓度对TBI后3个月预后不良的预测作用 血清sTREM-1浓度预测TBI患者3个月不良预后的ROC曲线下面积是0.787（95%CI：0.695～0.862），且血清sTREM-1浓度＞282.5 pg/ mL，预测3个月不良预后的敏感度为84.0%，特异度为63.6%（Youden指数0.476）。血清sTREM-1浓度联合GCS评分ROC曲线下面积0.903（95%CI：0.829～0.953，P=0.027），血清sTREM-1浓度联合鹿特丹CT评分ROC曲 线 下 面 积0.878（95%CI：0.799～0.935，P=0.035）。见图1。

图1 血清可溶性TREM-1浓度对颅脑损伤后3个月预后不良的预测作用

3 讨论

TREM-1是免疫球蛋白超家族中的一员，作为一种孤儿受体，可以与TOLL样受体-4相互作用扩大炎症反应［2］。大鼠脑缺血后，小胶质细胞分泌TREM-1明显增加，而TREM-1能够通过与脾脏酪氨酸激酶结合诱发脑炎性反应从而加重脑损伤［9］。在脑缺血大鼠实验中，外源性抑制TREM-1活性可以降低脑炎性反应，抑制神经细胞凋亡和脑氧化应激反应，从而减轻脑损伤［10］。TREM-1活性抑制也可以减轻蛛网膜下腔出血小鼠脑水肿，维持血脑屏障通透性，改善神经功能，而使用重组TREM-1处理可以产生相反作用［11］。进一步动物实验发现，TREM-1对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的毒性作用可能与其影响p38丝裂原激活蛋白激酶、基质金属蛋白酶-9和闭锁连接蛋白-1表达有关［12］，同时TREM-1也可能通过与TOLL样受体-4相互作用而加重早期脑损伤［13］。因此，TREM-1可能通过加剧脑炎症反应从而加重脑损伤，而抑制TREM-1活性可能对急性脑损伤具有治疗作用。

一项纳入30例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者和9例健康对照者的临床研究显示，出血患者升高的脑脊液可溶性TREM-1浓度与GCS评分、HUNT-HESS评分和卒中后1个月GOS评分及改良Rankin评分显著相关［4］。另一项纳入17例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者和9例健康对照者的研究也得出了相似的结论：升高的脑脊液可溶性TREM-1浓度与动脉瘤性蛛网膜下腔出血严重度密切相关［5］。在一项纳入50例急性脑梗死患者的临床研究中，血清可溶性TREM-1浓度与患者出院时美国国立卫生院神经功能缺损评分显著相关，也是出院时神经功能预后不良的独立预测因素［6］。也有研究显示血清可溶性TREM-1浓度与患者入院时美国国立卫生院神经功能缺损评分和脑梗死体积密切相关［7］。这些研究提示，血清可溶性TREM-1可能是急性脑损伤疾病严重度评价和预后预测的潜在标志物。在最近的一项招募120例TBI患者和50例健康人群的研究中，TBI患者血清可溶性TREM-1浓度较正常人群升高，而外伤后1年内死亡或预后不良（定义为GOSE 1～4分）患者血清sTREM-1浓度升高明显，且血清sTREM-1浓度对死亡和预后不良预测的ROC曲线下面积分别是0.981和0.873［14］。但该研究并未采用多因素分析。同时，有研究也发现血清sTREM-1浓度在重型TBI并发肺部感染患者中升高明显［15］。本研究排除肺部和泌尿系统等部位明显感染患者后招募了102例TBI患者和102例健康人群。研究发现，TBI患者血清sTREM-1浓度较健康对照组升高，而血清sTREM-1浓度与GCS评分和鹿特丹CT评分相关性，也是外伤后3个月不良预后的独立危险因素；在ROC曲线下，sTREM-1浓度预测外伤后3个月预后不良曲线下面积0.787。同时sTREM-1浓度与GCS评分和鹿特丹CT评分能提高预后预测效能。因此，血清sTREM-1浓度与TBI伤情程度相关，独立预测TBI患者预后，有较高的预后预测价值，提示血清sTREM-1可能是TBI严重度评价和预后预测的潜在标志物。