周 鑫，孙晓莹，贾礼伊 ，郭 蒙 ，靳 洁， 王引弟，黄 领，李奕衡，何钟竞，曹慧玲,,

(1.西安医学院基础与转化医学研究所 陕西省缺血性心血管疾病重点实验室，陕西 西安 710021；2.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046；3.西北大学生命科学学院，陕西 西安 710069)

川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMPZ)别名四甲基吡嗪，分子式为C8H12N2，是提取自伞形科藁本属植物川芎(Ligusticum chuanxiong hort)根茎的一种具有生物活性的中药单体成分，属于酰胺类生物碱。川芎最早见于公元前200年的中医书《神农本草经》。1962年，川芎嗪曾由Kosuqe等从枯草杆菌培养液中分离，随后北京制药工业研究所从川芎中析出单体川芎嗪并做结构鉴定[1]，传统发酵食醋中也富含川芎嗪[2]。

目前已上市的川芎嗪类药物主要有盐酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪片等，川芎嗪除了具有传统的活血祛瘀、抑制血小板聚集、扩张血管、改善血液循环、缓解疼痛等作用外，随着研究的不断深入，发现川芎嗪还具有心脑血管疾病预防与治疗、多器官如心脏、脑组织和肾脏等的缺血再灌注损伤修复、血管内皮保护、肿瘤抑制、哮喘患者气道重塑、钙超载抑制和免疫调节等作用[3]。本文将从川芎嗪在心血管疾病、脑疾病、肾损伤、肿瘤等疾病中的应用，对近几年川芎嗪最新的研究进展进行综述，以期为川芎嗪的临床应用提供参考。

1 川芎嗪在心血管疾病中的作用

在我国，川芎嗪单独或与其他药物复方配伍，用于预防和治疗心血管疾病已经有30多年历史。研究表明，川芎嗪可舒张血管，保护血管内皮，抑制炎症反应，改善冠心病，改善缺血再灌注损伤，辅助缓解心绞痛，川芎嗪心血管保护作用与其抗氧化、抗炎或钙稳态作用相关[3]。

董小莉等[4]采用腹腔注射低、中、高剂量组(50、100、200 mg/kg)川芎嗪注射液(20 mg/ml)，研究川芎嗪对冠心病大鼠模型的作用。研究发现，与模型组相比，川芎嗪干预组大鼠的血清总胆固醇、甘油三酯与低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高，动脉粥样硬化指数、血管张力变化值剂量依赖性显著降低，血浆肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和1β水平剂量依赖性显著降低。组织病理学染色结果显示，川芎嗪干预后大鼠胸主动脉血管内皮完整性改善。研究发现，川芎嗪各剂量组血管中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和VEGF受体2水平显著上调。研究表明，川芎嗪可通过改善冠心病模型大鼠的血脂水平、抑制炎症因子、改善血管内皮损伤，改善大鼠冠心病，可能与VEGF信号通路相关。

陈乘波等[5]通过对SD大鼠左冠状动脉前降支进行结扎，使缺血30 min后再灌注处理60 min，构建心肌缺血再灌注模型，研究川芎嗪对缺血再灌注大鼠的影响。实验设置对照组、川芎嗪处理组、川芎嗪并Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)抑制剂AG490处理组、AG490处理组。结果显示，与对照组相比，川芎嗪处理组左心室舒张压、心率、左心室压力微分和冠脉血流量明显升高，总超氧化物歧化酶活性和线粒体膜电位显著增加，TTC染色法测定发现，心肌梗死面积显著减小，TUNEL染色法测定发现，心肌细胞凋亡率显著降低，心肌组织中的丙二醛、过氧化氢水平明显降低。JAK2、STAT3和Bcl2蛋白表达显著上调，Bax蛋白表达显著下调。抑制JAK2后，上述指标呈现明显相反的变化趋势。研究表明，川芎嗪可清除氧自由基，抑制心肌细胞凋亡，改善大鼠心肌缺血再灌注损伤，其改善作用与激活JAK2/STAT3信号通路相关。

对临床上不稳定型心绞痛患者，除常规抗心绞痛药物治疗外，辅助给予丹参川芎嗪治疗，结果发现，缓解心绞痛总有效率明显提升，患者心绞痛发作持续时间缩短，发作次数减少，硝酸甘油用量减少，提示丹参川芎嗪辅助治疗，对缓解心绞痛患者的病发症状有积极意义，同时可改善患者的心功能、血流动力学与炎症因子等指标[6]。

综上，川芎嗪可保护冠心病大鼠血管内皮功能，改善大鼠冠心病，缓解大鼠心肌缺血再灌注损伤，在临床上对于心绞痛患者具有积极治疗作用。但是目前关于川芎嗪在心血管疾病中的作用，以动物模型和细胞模型为研究对象者居多，临床试验数据较少，因此，对于川芎嗪在心血管疾病中的疗效评估还需大规模的临床试验，积累大量数据，为川芎嗪的临床应用提供依据。

2 川芎嗪在脑疾病中的作用

川芎嗪作为一种典型的钙通道阻滞剂，可扩张脑血管，降低血液黏度，抑制血小板聚集。同时川芎嗪也具有清除氧自由基，提高内源性的超氧化物歧化酶活性，溶解血栓，抑制血栓形成的功效，早在20世纪70年代，川芎嗪已用于缺血性脑中风的治疗[7-10]。川芎嗪在脑疾病中的治疗作用较为明确，但是分子机制尚不明晰。

陈世华等[7]研究了川芎嗪对SD大鼠感染性休克脑损伤的影响。研究发现，川芎嗪干预后，感染性休克大鼠血清中的S-100β和神经元特异性烯醇化酶的含量降低，HE染色结果显示，海马区细胞排列整齐，边界清晰，细胞带完整。ELISA检测结果发现，川芎嗪干预后大鼠脑组织中超氧化物歧化酶表达增加，丙二醛、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)与IL-6的表达降低，同时脑组织中细胞凋亡明显改善。Western blot 检测结果发现，PI3K和Hsp70表达上调，AKT蛋白磷酸化程度增加。研究表明，川芎嗪可改善SD大鼠感染性休克造成的脑损伤，其改善作用可能与PI3K/AKT信号通路的活化和Hsp70表达上调有关。

癫痫作为一种慢性脑部疾病，发病病因复杂，以反复抽搐为发病特点，发病时患者意识突然丧失，口吐涎沫，强直抽搐，发病过后如常人。近年来的研究表明，川芎嗪具有抗癫痫作用，川芎嗪还可协助抗癫痫药物透过血脑屏障，增强其疗效[8]。研究者在动物模型实验中证实，川芎嗪对癫痫动物模型的症状有改善作用，同时可减少因癫痫所致的大鼠学习记忆损伤，主要体现在脑电图和行为学上。在临床上，川芎嗪联合常规抗癫痫药物治疗，可明显改善患者的临床症状。在动物模型和临床研究发现，川芎嗪还可抑制神经细胞凋亡，保护神经元，抑制P-糖蛋白表达。P-糖蛋白作为药物外排转运蛋白，可促进抗癫痫药物排出，川芎嗪抑制P-糖蛋白表达，阻碍了其药物外排作用，增强抗癫痫药物疗效。研究发现，川芎嗪的抗癫痫作用可能与川芎嗪对炎症细胞因子(IL-2、IL-6和TNF-α)和神经递质(如γ-氨基丁酸和谷氨酸)的调节使神经兴奋性降低有关，川芎嗪也可调控下游靶蛋白如M4型瞬时受体电位通道(TRPM4)和丝裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)，进而改善创伤性脑损伤。另外，在动物模型中研究发现，川芎嗪通过鼻腔、眼途径给药同样有效，同时川芎嗪可透过血脑屏障进入脑组织，这些特点使川芎嗪具有较高的临床应用价值。

魏亚琪[9]对缺血性脑卒中住院患者采用阿替普酶，血栓通与川芎嗪联合治疗，经过1个疗程14 d治疗后发现，与基础对照组相比，联合川芎嗪治疗组总有效率提高，住院时间缩短，美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)、IL-6、TNF-α、超敏C反应蛋白显著降低，不良反应发生率比较无统计学差异。提示川芎嗪联合用药对缺血性脑卒中的临床治疗效果确切，安全性有保障。网络药理学分析发现，丹参-川芎用于阿尔茨海默病(AD)治疗时，川芎嗪可能的作用靶点约有27个，可通过调节Bcl-2、Bax和Caspase-3的表达与PI3K/AKT信号通路，抑制Aβ25-35诱导的细胞凋亡，改善AD[10]。

综上，川芎嗪可改善SD大鼠感染性休克脑损伤，改善癫痫动物模型的症状，改善因癫痫所致的大鼠学习记忆损伤，川芎嗪联合用药对缺血性脑卒中的临床治疗效果确切，安全性高。川芎嗪的脑疾病改善作用，可能与扩张脑血管，降低血液黏度，抑制血小板聚集，清除氧自由基，提高内源性的超氧化物歧化酶活性，溶解血栓，抑制血栓形成有关，与调控PI3K/AKT 与p38 MAPK信号通路，调控Hsp70、Bcl-2、Bax和Caspase-3表达相关。川芎嗪在相关脑疾病治疗中效果明确，安全性好，随着基础研究的不断深入其作用机制也将逐渐明晰，后续研究可考虑设计开展临床随机双盲安慰剂对照试验，积累临床数据，深入探讨分子作用机制，为川芎嗪的临床应用提供依据。

3 川芎嗪在肾损伤中的作用

急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的主要临床症状为快速下降的肾脏功能和不断蓄积的代谢废物，是一个复杂的病理生理过程。肾脏缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion，I/R)是导致AKI的主要原因之一，目前临床上尚无有效治疗药物。肾脏 I/R 的主要病理机制涉及自由基、细胞内钙超载[11]、炎症反应和细胞凋亡[12]。Sun等[13]采用SD大鼠肾脏I/R模型研究发现，川芎嗪可通过抑制 NLRP3/HIF-1α 和细胞凋亡减轻急性肾损伤。Jiang等[14]研究发现，川芎嗪可通过诱导自噬，下调NOD2 表达，抑制炎症反应，减少肾细胞凋亡，改善急性肾损伤。川芎嗪抑制大鼠模型I/R损伤后 NOD2 表达的上调，在体内对 AKI 发挥重要的保护作用。有研究者制备了川芎嗪衍生物，该化合物进入大鼠体内发生降解，生成川芎嗪和一氧化氮，可在mRNA水平和蛋白水平降低肾损伤标志物表达，改善大鼠肾脏I/R[15]。王玉洁等[16]采用大鼠膜性肾病模型研究发现，川芎嗪可使大鼠血清中肌酐、血尿素氮、甘油三酯、总胆固醇、白蛋白和丙二醛水平下降，SOD水平升高，减轻肾小球纤维化，提高肾小球结构完整性，下调Caspase-12、GRP78、p-PERK、p-IRE1、ATF6和CHOP蛋白表达。提示川芎嗪可调节血脂，抑制内质网应激，减轻肾小球纤维化，改善膜性肾病大鼠的肾功能。

综上，针对肾损伤相关疾病目前尚无有效治疗药物，临床上多采用肾脏替代疗法。多项动物实验研究表明，川芎嗪可调节大鼠血脂，抑制炎症反应，减少肾细胞凋亡，改善急性肾损伤，减轻肾小球纤维化，改善膜性肾病大鼠的肾功能，可能与抑制内质网应激，抑制 NLRP3/HIF-1α，下调NOD2 表达有关。川芎嗪治疗肾损伤的相关研究目前尚缺少临床试验数据，机制也不明晰，随着临床数据积累，研究的不断深入，其分子作用机制将逐渐明晰，川芎嗪可望为肾损伤的临床治疗提供新选择。

4 川芎嗪在肿瘤治疗中的作用

在体内和体外多项研究表明，川芎嗪具有抗肿瘤、抑制血管生成和逆转多重药物耐药性等活性。研究发现，川芎嗪可促进人源乳腺癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长[17]，可调节AKT和Caspase-3活性，抑制人源乳腺癌细胞的活力、迁移、侵袭，促进细胞凋亡[18]。川芎嗪可抑制人卵巢癌细胞SKOV3的迁移，可能与调控 ERK1/2、p38 和 AP-1 信号通路，降低IL-8 表达有关[19]。川芎嗪可抑制人源黑色素瘤细胞B16F10转移，抑制血管内皮生长因子诱导的血管生成[20]。川芎嗪可通过p53 依赖性线粒体途径，使细胞周期停滞在 G0/G1期，诱导人结肠癌细胞SW480 和小鼠结肠癌细胞CT26的细胞凋亡[21]。Chen等[22]首次报道了川芎嗪可下调趋化因子受体CXCR4表达，抑制胶质瘤细胞迁移和增殖，抑制耐药胶质瘤生长。同时可减少脑神经细胞释放谷氨酸，保护脑神经细胞。提示，川芎嗪对神经细胞和神经胶质瘤细胞具有多重功能，或可成为治疗耐药性恶性神经胶质瘤的潜在候选药物。

肿瘤转移是癌症死亡的重要原因之一，肿瘤细胞代谢模式变化如能量代谢重构，体内微环境改变等均可影响肿瘤转移。肿瘤代谢模式变化和线粒体损伤关系密切，癌细胞对抗凋亡和免疫逃逸可导致线粒体损伤，线粒体膜通透性改变，活性氧自由基(ROS)生成异常，线粒体内酶表达异常，肿瘤细胞内糖酵解供能途径异常活跃，以有利于癌肿瘤细胞适应周围环境的缺氧状态，促进肿瘤的侵袭转移。研究者将川芎嗪和传统化疗药物顺铂联合使用，研究发现，川芎嗪可影响人源肺癌细胞A549的线粒体功能和侵袭能力，与细胞能量代谢的关键调控因子PI3K/AKT/mTOR信号通路有关[23]。

川芎嗪具有抗肿瘤、抑制血管生成和逆转多重药物耐药性等活性，但是其化学性质不稳定，半衰期约为 1.5 h，缺乏适宜药物递送系统，限制了川芎嗪在肿瘤治疗中的应用。研究者设计合成了负载川芎嗪的叶酸-壳聚糖纳米颗粒，靶向叶酸受体阳性肿瘤细胞，改善了其疗效[24]。

综上，川芎嗪对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤、抑制血管生成和逆转多重药物耐药性等活性，可抑制肿瘤细胞活力、迁移、侵袭，诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，改变细胞微环境，影响细胞能量代谢，可能与调控 ERK1/2、p38 和 AP-1 信号通路，细胞能量代谢关键调控因子PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。目前川芎嗪抗肿瘤研究多为细胞或动物实验，缺乏临床试验数据，机制也不明晰，随着临床数据积累，研究的不断深入，其分子作用机制将逐渐明晰，川芎嗪可望成为临床抗肿瘤治疗的候选药物。

5 川芎嗪在其他疾病治疗中的作用

除了在上述心脑血管疾病、肾损伤和癌症中的治疗作用外，川芎嗪还具有抑制瘢痕形成，改善骨关节炎，改善哮喘患者气道重塑，改善视网膜缺血再灌注损伤等活性。王楠等[25]研究发现，川芎嗪可呈浓度依赖性抑制大鼠皮肤成纤维细胞生长，可能与下调转化生长因子β1和碱性成纤维细胞因子表达相关。目前临床上已使用川芎嗪预防烧伤后的瘢痕形成。另外，川芎嗪能通过抑制Caspase-3/-9介导的凋亡信号通路抑制肌肉骨骼疾病大鼠模型比目鱼肌细胞的凋亡。川芎嗪可提高Ca2+-ATPase活性，增加RyR1的表达，抑制L-型钙离子通道Cav1.3的表达从而发挥维持钙离子稳态的作用[26]。王会含等[27]提取患者膝关节软骨组织中的软骨细胞研究发现，在一定范围内，川芎嗪以浓度依赖性抑制患者软骨细胞凋亡，可能与调控Trx-2/ASK-1/Caspase-3信号通路增强软骨细胞活力有关。研究表明，川芎嗪可下调人支气管上皮细胞中哮喘易感基因血清类黏蛋白1样蛋白3的表达，改善哮喘患者气道重塑[28]。川芎嗪不仅能够减轻心肌、脑和肾脏缺血再灌注损伤，对视网膜缺血再灌注引起的损伤也具有保护作用。采用高眼压法制备大鼠视网膜缺血再灌注损伤模型，采用川芎嗪治疗，可明显缓解损伤。研究发现，川芎嗪可抑制视网膜组织中的促炎细胞因子IL-17和IL-23表达，发挥抗炎作用。同时研究发现，川芎嗪上调Bcl-2表达，下调Bax与Caspase-3表达，川芎嗪改善大鼠视网膜缺血再灌注损伤可能与抑制线粒体途径凋亡有关[29]。

川芎嗪作为一种来自中药川芎的生物活性成分，在心脑血管保护、肾损伤、肿瘤等疾病中发挥有益作用。目前临床上将川芎嗪与丹参素制成丹参川芎嗪注射液使用，与厄贝沙坦氢氯噻嗪联合使用可用于治疗难治性高血压，与曲美他嗪联合使用可用于不稳定性心绞痛治疗，与活血化瘀剂联合使用，可有效控制患者症状，稳定病情[30]。但是，目前川芎嗪研究多以细胞与动物实验为主，缺乏临床研究数据，分子作用机制尚不明晰。相信随着临床研究数据的积累与分子作用机制研究的深入开展，川芎嗪将会具有广阔的应用前景。