王希 谭善忠

肝硬化指各种致病因素导致的慢性肝脏疾病历经炎症、肝星状细胞的激活、弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖等，逐渐发展而来的终末期器质性疾病[1]。在全球致命性疾病中肝硬化排名第14[2]。肝硬化患者容易并发感染，这也是肝硬化患者死亡的常见原因。有文献显示，39.7%的肝硬化病人可并发各种感染[3]，并发感染则易发生感染性休克，随之进展可伴随多器官功能衰竭，导致肝细胞受损、肝功能障碍进一步加重，最终进展为肝衰竭而死亡[4]。肝硬化并发感染涉及多种机制，本文总结近年来肝硬化并发感染机制研究的相关进展，以期为临床上防治肝硬化并发感染、改善肝硬化预后提供新思路。

一、肝硬化致肝功能损伤与机体免疫

肝脏与机体免疫联系紧密，晚期肝硬化临床上可表现为发生感染的易感性增加以及并发败血症后预后较差[5-6]。

免疫介导的炎症机制在肝硬化的发病机制中发挥重要作用，肝硬化和门脉高压反过来同样会导致免疫细胞的激活失调和免疫损伤[7]。白细胞介素(interleukin,IL)-2由T细胞或T细胞系产生，可参与CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖、存活和分化，同时也与B细胞、NK细胞和中性粒细胞的增殖和增强细胞因子的产生有关，在免疫系统中起着重要的作用[8]。肝硬化失代偿期患者血清中IL-2含量可显著增高，外周血中的的IL-2可通过上调转录因子Blimp-1使其作用于TCF-1，Blimp-1从而抑制TCF-1的表达，损害滤泡辅助性T(Tfollicular helper,Tfh)细胞的分化。而Tfh细胞是体液免疫的中心所在，可促进生发中心中B细胞成熟,产生高亲和力自身抗体[5, 9]。在Dirchwolf等的实验研究中，分析了基线条件下失代偿肝硬化患者和正常人外周血单核细胞中促炎细胞因子的产生，发现了肝硬化患者的单核细胞自发产生几种细胞因子(IL-2、TNF-α，IL-6，IL-8，MCP-1)，而正常单核细胞仅分泌少量IL-8和IL-6，提示肝硬化存在潜在的促炎表型。更重要的是，该实验纳入的所有肝硬化患者均无明显感染迹象。肝硬化患者的促炎细胞因子和化疗吸引因子较对照组增加，且随着肝硬化的进展而呈现较高的值[10]。

另外Mouillaux等发现T细胞(抗原)受体(T cell receptor,TCR)激活后，可共表达PD-1但功能受损的HLA-DR T细胞在肝硬化患者外周血中含量增多[11]。Lebossé等研究中证明了肝硬化患者的HLA-DR+CD8+T细胞富集，其细胞表面免疫检查标记分子(PD-1、CTLA-4和TIM-3)表达随之升高，由此明确提示了肝硬化患者T细胞功能缺陷，易于并发感染[6]。

二、肝硬化致门静脉高压与机体免疫

在近年的研究中，众多学者将肠和肝脏之间的紧密双向关系归纳为肠-肝轴。在解剖结构上，门静脉与从内脏器官和肠道排出的血流相连，这就使得肠道内的细菌可通过门静脉循环侧枝进入到体循环血液系统中，引发全身性感染[12-13]。

肝硬化失代偿期特征性的临床表现就是门静脉高压。研究发现，门静脉高压可使肠黏膜屏障功能降低，肠壁通透性增高，存在于肠腔内的致病菌等通过淋巴或者门静脉循环系统而引发严重感染等[14]。长期门静脉高压时门静脉循环中血流阻力大，会损害微循环血管，促进新生血管的生成，同时门静脉内的血液会反流回肠系膜微循环中，肠道内的细菌随血流进入门脉系统[15]。Dinesh等研究发现，对雄性SD大鼠通过部分门静脉结扎术构建门静脉高压大鼠模型。可在血流动力学水平上观察到脂多糖(LPS)显著影响肝内窦功能，导致肝内血管阻力增加，从而加重门静脉高压。这一实验证实了肝硬化发生时细菌所含的脂多糖等内毒素可使肠系膜微血管的通透性增高，加重门静脉高压[16]。另外肝硬化门静脉高压导致肠道菌群失调后，也可促使肝脏细胞高表达l型强力干扰素，此种干扰素可调节肝髓样细胞产生高浓度的IFN。并且IFN受体信号转导又可诱导IL-10的产生增加，从而激活细胞浆模式识别受体，破坏抗菌免疫，丧失对感染的控制和增加感染相关的死亡率[17]。因此对肝硬化患者可及早关注其门静脉压力，进行密切监测，减少感染的发生。

三、肝硬化致脾功能亢进与机体免疫

脾脏参与体内细胞和体液免疫，在维护机体免疫功能方面起着不可或缺的作用。肝硬化门静脉高压往往在早期就可表现出脾大的特征，而脾大发生后又可伴随着脾功能亢进。脾大和脾功能亢进可进一步影响机体免疫功能，加重肝硬化的发展[18]。肠道致病菌可经门静脉侧支循环游走在全身血液系统中，当致病菌经过脾脏时，被脾脏摄取，随后经代谢产生的抗原可刺激脾脏中的单核-巨噬细胞大量增生，激活NF-κB p65、p52和c-Rel，进一步加重脾功能亢进，外周血可表现出血小板和白细胞计数降低，由此诱发感染[19-20]。

Nomura等发现，丙型肝炎引发的肝硬化患者进行脾切除手术后，采集其肝脏、脾脏及外周血标本，经免疫组织学及流式细胞术分析可知，与对照组相比，脾切除后肝硬化患者外周血中CD8+T细胞数量增加，CD4+T细胞/CD8+T细胞较对照组升高，脾切除可诱发较高的肺炎发生率，表明脾切除后肝硬化患者免疫功能受到一定的影响，与保留脾脏的对照组相比更易发生感染[21-22]。但在纪泛扑等[23]的研究中，采用流式细胞术对研究对象的外周血淋巴细胞亚群进行检测，发现与对照组相比，术前肝硬化患者的NK细胞及CD56dim细胞亚群明显降低，CD4+T细胞升高,CD8+T细胞降低,CD4+/CD8+比值升高。脾切除术后肝硬化患者较对照组的外周血中CD3-、CD56+、CD16+及NK细胞计数明显较术前升高,CD56dimNK细胞亚群百分率较术前明显升高,CD56brightNK细胞百分率明显降低，CD4+/CD8+比值降低。这一研究也表明，脾切除后可影响CD16+、NK细胞的等数量来改变机体的细胞免疫。

四、合并其他疾病

糖尿病在肝硬化患者中很常见，并可增加感染发生的风险。Elkrief等的研究中，在基线条件下对348例肝硬化和丙型肝炎患者分析总结，指出DM患者的感染风险增加了三倍，进一步支持了这一观点[24-25]。肝硬化患者在肝功能失代偿期白蛋白消耗增多、合成少于代谢消耗，故常可伴随低蛋白血症。肝硬化患者由于门体分流及肝功能障碍，无法彻底清除从肠道移位的细菌及细菌毒素，这也与机体内白蛋白含量减少有一定关系。有研究表明，白蛋白可通过发挥其抗炎和抗氧化应激的特性来缓解肝硬化合并肝肾综合征的发展。另外，年龄、Chlid评分、合并慢性阻塞性肺炎等都与肝硬化合并感染的发生有关[26]。

综上，肝硬化易并发感染，但预防感染需要考虑很多因素，如肝静脉压力梯度测量门静脉高压的方法操作风险大、费用高、不能动态实时监测；脾功能不易监测；影响预后的基础性疾病等，这些因素均妨碍对肝硬化并发感染采取及时有效的预防措施。对肝硬化并发感染的机制及影响因素的深入研究将有助于预判感染，及时针对性处理、方可明显降低肝硬化死亡率。