赖荣陶 于乐成 陈成伟

随着人类生活方式、疾病谱和发病率的改变，加之健康保健需求，新的药物和保健品不断开发和上市，与药物相关的肝损伤以惊人速度增长，因肝损伤而增加黑框警示或被撤销的药物时有所闻。在病毒性肝炎的预防和诊治问题得到长足进展的新态势下，药物性肝损伤(DILI)已成为临床急性肝损伤的常见原因，其在临床急性肝损伤病因中的占比不断上升，且一部分急性DILI还可能转为慢性DILI。因此，DILI绝不仅仅是临床肝病专业医生，而是全体临床医生都无法避免和必须加以重视的问题。

从近年的研究报道看，各国DILI的年发病率从2.7人/10万人到19人/10万人不等。比较准确的统计是2013年冰岛报道的基于其总人口进行的一项研究，DILI的年发病率为19.1例/10万人[1]。2017年中国大陆住院患者DILI发生及治疗回顾性流行病学粗略统计显示，2012—2014年这3年间住院患者DILI总发生率约为1.75‰，由此推算一般人群DILI年发生率约为23.8/10 万[2]。在新加坡、中国、日本和印度等亚洲国家，草药和其他传统药物在DILI的原因构成中占有突出位置。在印度和中国，抗结核药物也是DILI的主要病因之一。近年我国尚无新的关于DILI的大型流行病学调查报告。

一、国际上新DILI指南的发布和更新

(一)2021年2月亚太肝脏研究学会(APASL)发布DILI管理指南[3]APASL指南指出，特异质性DILI(idiosyncratic DILI)的临床表现与其他急慢性肝病非常相似，由于缺乏特异性血清学诊断标志物，临床对其认识不足。DILI的临床表型，可以是无症状或自限性肝脏疾病，也可进展为重度肝损伤甚至急性肝衰竭(ALF)。基于亚太地区结核病的高发病率及草药和膳食补充剂的普遍使用，该指南特别强调了抗结核药、传统草药和膳食补充剂所致的DILI，并着重对亚太地区DILI 的诊断与治疗提出了指导意见。

(二)2021年5月美国胃肠病学会(ACG)发布新版《ACG临床指南：特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》[4]这是该指南自2014年首次发布以来时隔7年进行的修订和更新，主要针对特异质性DILI的诊断和管理提出了指导性建议。新版ACG指南立足临床实际，提出了23条DILI相关提示信息点和16条赋予了推荐强度和证据质量等级的推荐意见。

1. 在关注的DILI主要类型方面，两版ACG指南都明确限指特异质性DILI(idiosyncratic type)。所谓特异质性，是指宿主的特定体质相关性，包括遗传特异质性和免疫特异质性。这种特异质性，通常与药物特性(包括理化特性和药理学活性)及剂量无明显相关，药物本身无或仅有极小的固有毒性(也称直接毒性)；由于是在具有特定体质的患者中发生，因此特异质性DILI的发生往往不可预测，极难应用动物模型进行复制。鉴于新药筛选越来越严谨，除非收益远大于风险，直接肝毒性药物几乎不能通过审批，因此临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对肇事药物或其代谢产物的特异质性反应。需要指出的是，药物的特异质性肝毒性反应不是绝对与药物剂量无关，其也需要一定的基础剂量才能被激发，且随着剂量增加也可能使得肝损伤反应更为严重，但总体上其发生对药物剂量的依赖性较小，反应烈度与药物剂量不成正比。对单种药物而言，特异质DILI多不常见，但并非一定“罕见”，如首次服用异烟肼的患者约10%可出现ALT升高，但“大多数” (除0.1%～0.2%外)能适应并耐受。重症DILI病例可占全部DILI病例的10%～15%，其中6%病死或需要肝移植。另一方面，对所有药物作为一个整体而言，特异质性DILI在临床上是最常见的DILI，多于固有性DILI。此外，间接毒性DILI发病例数近年来有增多趋势。

2. 在DILI的诊断方面，ACG强调详细的病史调查对诊断DILI非常必要。准确掌握用药史、肝损伤发病时间、肝脏生化指标等的变化过程至关重要。同时，排除其他病因所致的肝损伤对于确诊DILI至关重要。例如，所有类型的DILI均应与自身免疫性肝病(ALD)进行鉴别。疑诊DILI时也应筛查血清铜蓝蛋白、24小时尿铜甚至肝活检和基因检测等以排除肝豆状核变性(Wilson病)等遗传代谢性肝病。对于疑似胆汁淤积性DILI的患者，特别需要与其他原因所致的胰胆管疾病进行鉴别。肝活检病理检查在某些情况下有助于支持或除外临床疑似DILI病例的诊断，提供有关肝脏疾病严重程度的重要信息，从而为DILI与其他肝病的鉴别诊断提供更可靠的证据。

3. 在DILI的因果关系评估方面，ACG倾向于弱化RUCAM量表的作用，更为看重专家观点的诊断价值。ACG指南指出，专家意见常被用来评估一系列疑似DILI病例。临床试验中，DILI因果关系评估通常由训练有素的肝病专业医生或熟悉肝脏疾病诊断的临床医生提供独立诊断意见。上市后环境下，RUCAM量表常用于临床疑似DILI的因果关系评估。

不过，RUCAM量表的应用不受种族的限制，考虑了年龄和性别等因素的影响，参数较为全面和相对合理，半定量构架相对完整，适合肝病和非肝病专业医生使用，20多年来被广泛应用，尤其是在欧洲。因此，我国和亚太指南仍推荐其作为DILI的常用辅助诊断量表。RUCAM量表的主要缺点在于相关参数内涵的界定较为含糊，可信度和重复性不够理想(可信度系数为0.51)。鉴于这种情况，1993版RUCAM量表的主要制定者Danan等全面检索了1977—2015年的相关文献，尤其是2005年以来的文献，深入分析了关于RUCAM量表研究的系列进展，于2016年初推出了RUCAM量表的修订方案[5]，对核心要素进行了更准确的定义，对相关条款的处理进行了简化，对操作界面进行了优化以使之更为友好，努力减少观察者之间和观察者内部的变异性。但是，新的RUCAM量表仍需进一步改进，不宜作为DILI的唯一诊断工具。虽然ACG指南强调基于全面排查肝损伤病因的专家共识观点可能优于RUCAM等评分量表，但需注意不同专家的认识通常也会存在差异，且专家观点的形成过程基本上也与RUCAM量表的基本逻辑保持一致。

4. 关于DILI的生化诊断标准问题，相关新版指南也有改进。美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝脏学会(EASL)一样，新推荐的生化诊断标准为：(1)ALT≥5 ULN；(2)ALP≥2 ULN(除外骨病)；(3)ALT≥3 ULN伴TBil≥2 ULN。ALT≥5 ULN最早是由2011年国际严重不良反应协会(iSAEC)提出的。但在真实临床中，DILI的临床表现、生化异常和病理改变具有多样性，且三者之间的变化程度并非总是呈正相关，即使是ALT≥5 ULN，在有必要继续用药时也可能存在逐渐适应的现象。而过于强调仅在满足ALT≥5 ULN时才考虑诊断DILI，很可能会漏诊相当一部分DILI病例。

此外，由于肝损伤的发生牵涉到多种机制，常常是一个渐进、渐变的过程，胆汁淤积性DILI还存在所谓“上升病理生理学模式”。因此，在相隔合适时间段的2～3个时间点进行多次动态评估，对于更全面地认识DILI的发病机制、病理生理进程和临床表型极为重要。

5. 关于草药和膳食补充剂(herbals and dietary supplements，HDS)的肝毒性，是国内外共同关注的重点问题之一。HDS是欧美常用的概念，主要是指三类情况：(1)天然草本或植物类补充剂及其制剂(我国的中草药包含在其中)；(2)维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；(3)含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。近年来HDS 相关DILI，包括HDS相关ALF的发病例数，均有明显上升。把包含但不限于中草药的HDS列为首先要警觉的DILI嫌疑因素，容易使读者和公众误将主要罪责归于“草药(H)”，这显然是不妥的；膳食补充剂和含有蛋白同化甾类的健身制品引起的DILI，不应与纯粹的中草药相关肝损伤混为一谈。

为更科学地对DILI的病因进行分类，今后有必要对HDS的概念进行分解，对其中各类别物质相关的肝毒性分别进行统计。在我国2015版DILI诊治指南及其英文版(2017年发布)中，建议采用传统中药(TCM)-自然药(NM)-保健品(HP)-膳食补充剂(DS)的概念，并提倡在临床流行病学研究和病例报道中对这四种成分进一步明确区分，目的就在于避免HDS概念带来的笼统性、模糊性、混杂性，提高对TCM-NM-HP-DS各种亚类所致肝损伤更为精准的认识[6]。

近年来研究发现，不仅是某些西药(现代药)，中草药的肝毒性也可能具有遗传和免疫特异质性。如最近肖小河、王伽伯团队揭示了部分患者何首乌引起的DILI与HLA-B35:01位点密切相关[7]，这就可以在用药前通过检测该等位基因从而预防此类患者DILI的发生，更好地爱护和科学应用传统中草药。

6. 关于治疗问题，ACG指南指出，DILI治疗的首要关键是停用可疑药物。及早停药有助于阻止进展至ALF，但缺乏确凿证据支持。重度DILI患者接受糖皮质激素治疗并不少见，但尚无随机对照试验来评估其疗效和安全性。有限的回顾性研究表明，若病例和治疗时机选择得当，可能有助于改善病情；但也有相关研究显示，糖皮质激素与不良事件的增加相关。N-乙酰半胱氨酸(NAC)仍是被推荐治疗DILI的主要药物，有研究提示，NAC治疗组和非治疗组之间主要终点(达到ALT<100 U/L的时长)或总病死率并无明显差异，但NAC治疗组的住院时间显著缩短(中位数9 d对18 d)。NAC除了用来治疗对乙酰氨基酚(扑热息痛)引起的DILI，对于较为严重的抗结核药物相关DILI，也应考虑静脉使用NAC。ACG等指南提醒临床医生注意，抗结核治疗期间DILI的发生风险增加，故应重视适时监测肝脏生化指标。HIV感染/艾滋病等伴随疾病及相关治疗，可能进一步增加DILI的风险及严重程度。

7. 关于DILI的临床和基础研究。在临床试验中，使用e-DISH软件可为全面识别和审查与研究药物相关的肝损伤提供一个有效的平台。鼓励开展和扩大使用DILI注册登记研究，这对于收集生物样本开展机制研究，包括全基因组关联研究(GWAS)和其他以“组学”为基础的研究具有不可或缺的重要价值。病例对照研究等有助于捕获和识别DILI特异性相关信息。

三、间接性DILI(第三种类型DILI)

间接性DILI曾被称为第三种类型的DILI，亦即固有性肝毒性、特异质性肝毒性之外的第三种类型的肝毒性，是DILI临床和基础研究的新的热门话题和课题。间接性DILI实际上是继发于药物药理学或生物学效应的肝毒性，有多种类型，其中免疫活性药物诱发的新肝病或原有肝病的加重近年来最受重视，包括免疫检查点抑制剂(ICIs)、酶抑制剂、免疫诱导药、重组细胞因子等导致的肝损伤均可归于此类。激素等药物所致的机体代谢紊乱相关的NAS或其加重，也可归于间接性肝毒性。有建议将大剂量糖皮质激素、免疫抑制药物、某些抗肿瘤单抗等所致的HBV再激活，HCV感染的恶化或再燃等也归入第三种类型肝损伤，但这尚有较大争议，因为在没有HBV和HCV感染的患者则不会发生此类免疫抑制诱导的病毒再激活性肝损伤[10]。国内外相关指南均建议在应用化疗或免疫抑制药物之前，应进行HBV和HCV的血清学检测。对于病毒血清学试验阳性的患者，不管是以前感染还是并发感染，应根据临床情况给予适当的抗HBV或抗HCV治疗；无HBV感染证据者，则宜在化疗或免疫治疗前给予乙型肝炎疫苗接种预防。

对于ICIs诱导的中至重度肝毒性，目前主要治疗方法是停用或推迟应用ICIs，并启动糖皮质激素治疗以控制过强的泛免疫性激活。对糖皮质激素治疗无应答或出现不良反应的严重ICIs-DILI患者，可在糖皮质激素减量的基础上加用或直接改用吗替麦考酚酯等替代药物。

四、2021年中国学者的主要工作

2021年我国学者在DILI临床和基础研究中做了不少工作。例如华夏肝脏病学联盟DILI协作组启动了DILI真实世界研究(CDR研究)，北京协和药厂启动了双环醇增加DILI治疗适应证的3期临床试验。上海交通大学医学院附属仁济医院鄢和新作了永生化HepLpCs用于药物肝毒性筛选的研究[8-9]。贾继东和赵新颜等作了中草药与西药致DILI的临床特征及其预后的对比研究。山东省ADR监测中心作了570家医疗机构5 066例DILI严重程度影响因素分析的研究，指出体质量、潜伏期、药物类别和原患疾病均可能是导致患者发生严重DILI的影响因素，提醒临床需对存在以上因素的DILI患者开展重点监控，保障其用药安全。王伽伯作了DILI临床风险信号发现的挑战与进展的研究。马世武作了DILI的药物基因组学研究与临床应用的研究。金银鹏、傅青春等作了DILI潜在的新型生物标志物细胞外囊泡的研究。游绍莉、沈锡中等分别作了2 820例DILI的临床分析和116例DILI患者的临床特征分析。谢雯作了DILI临床表现和分型的研究。邹正升作了DILI慢性化的研究。赵新颜、杨永峰作了DILI临床病理特点及其研究进展和鉴别诊断的研究。赖荣陶、谢青作了药物性肝衰竭特点和诊治策略的研究。李文庭和李宜等作了DILI糖皮质激素应用的时机与指征研究等。

五、尚待解决的问题和挑战

基础研究方面，主要是与DILI发病机制相关的、有待深入研究的问题和挑战，包括：(1)药物基因组学和相关遗传多态性，涉及药物代谢酶、跨膜和溶质转运蛋白、人类白细胞抗原(HLA)等；(2)氧化应激、线粒体损伤(氧化磷酸化和ATP合成)与炎症；(3)内质网应激；(4)细胞死亡(坏死、凋亡、焦亡)、再生和组织修复；(5)适应性免疫攻击；(6)临床前预测模型的研发和应用；(7)肝衍生细胞系与DILI研究，诱导多能干细胞与肝毒性测试等。

临床研究方面的问题和挑战主要包括：(1)乙型肝炎、丙型肝炎、ALD和NAFLD患者，出现特异质性DILI的鉴别及管理；(2)间接性DILI的发病机制和防治；(3)药物开发过程中疑似DILI的因果关系评估；(4)新兴DILI生物标志物在药物研发中的应用；(5)上市后药物警戒和肝脏安全性评估；(6)真实世界中发生DILI后的临床基本停药原则；(7)创新治疗药物相关肝毒性研究；(8)建立我国大数据，研发一种更为客观、明确、量化、高效、可重复性好、便捷、能计算机化和网络化、适合我国人群的标准化DILI因果关系评估和诊断工具。

新的一年，新的起点，期待我国在DILI的诊断和可防可治方面迈出新的步伐。