倪小坤 袁长深 梅其杰 莫崇朗 康润强 段 戡

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530200，电子邮箱：nxk8018@sina.com；2 广西中医药大学第一附属医院仙葫院区骨三科，南宁市 530200)

【提要】 骨关节炎是常见的关节炎类型，其可导致关节疼痛、关节功能障碍，进而引发睡眠不良、疲劳、情绪改变等情况，严重时可导致残疾。因此，探寻更有效、更安全的诊治方法对于改善骨关节炎患者的生活质量具有重要意义。在骨关节炎的发生和发展过程中，瘦素起着不可忽视的作用。本文就瘦素在骨关节炎中的作用的研究进展进行综述，为骨关节炎的早期诊断、治疗与病情评估提供新思路。

骨关节炎是常见的关节炎类型，主要表现为关节疼痛、关节活动受到限制，该病的病理变化是关节内的软骨受到破坏，进而出现软骨退行性改变。目前，临床上主要根据临床表现及影像学改变进行诊断。然而，如可观察到影像学改变，则关节内软骨已发生了不可逆的病变，对该病的早期诊断、治疗与病情评估不大。故寻找敏感的生化指标用于骨关节炎的早期诊断或疾病进展评估，成为当前研究的热点之一。

骨关节炎最终会导致严重的关节疼痛和运动障碍，但其发病机制至今尚不清楚。而软骨细胞作为关节软骨的主要构成细胞，其丢失或破坏是骨关节炎发生的主要原因。瘦素是近年来发现的一类脂肪细胞因子，可参与机体代谢及免疫调节。瘦素也被称为一种新的骨生长调节因子，它不仅能够通过神经网络促进抗骨生成因子的释放[1-2]，还可诱导成骨细胞繁殖、胶原合成及骨矿化过程[3-4]。此外，瘦素也是一种刺激软骨内骨化的骨骼生长因子[5]。瘦素可通过多种通路单独或协同其他因子作用于关节内软骨细胞，从而参与骨关节炎的发病，且其在血清或关节液中的表达水平与骨关节炎程度呈正相关，已被国际骨关节炎研究会纳入骨关节炎生物标志物的候选因子[6]。本文针对瘦素与骨关节炎的关系展开综述，旨在为骨关节炎的早期诊断与病情进展评估提供新思路。

1 瘦素概述

瘦素在1994年被首次报告为由ob/ob基因编码的一种肽类激素，属于1型细胞因子超级家族[7]，其相对分子质量为16 000，主要由白色脂肪细胞产生。瘦素通过与db基因转录本选择性剪接产生的特定受体(OB-R)相互作用来实现其生物学效应[8]。由于OB-R在周围组织中广泛表达[9]，瘦素可能被认为是一种多作用激素，参与控制各种生理过程。早期研究发现瘦素可以在能量代谢中发挥重要的作用，其可促使机体减少能量的摄入，增加能量的释放，抑制脂肪细胞的合成，从而调节体内的能量代谢。随着研究的深入，发现瘦素的功能还涉及雌性内分泌及生殖系统的调节，以及与免疫应答、炎症反应、心血管功能和呼吸系统有关的其他病理生理过程[10]。

2 骨关节炎患者关节液或血清中瘦素水平及其水平变化原因

骨关节炎是最常见的骨关节疾病，最初被认为是简单的磨损性疾病，但目前被认为是一种由多因素引起的复杂病理改变，其由炎症和代谢失衡诱发，可影响整个关节结构(包括关节软骨、半月板、韧带、骨和滑膜)[11]。研究表明，与正常人相比，骨关节炎患者的血清、髌下脂肪垫、滑膜组织和软骨中瘦素水平升高[12]。此外，在人类软骨细胞中发现长瘦素受体OB-Rb的表达[10]。 一项实验结果显示，瘦素缺陷或瘦素受体缺陷的小鼠出现了极端肥胖表现，但膝骨关节炎的发生率没有增加[13]，这表明体脂本身可能不是关节退变的危险因素，因为缺乏瘦素所致的肥胖不足以诱导小鼠全身炎症和膝骨关节炎，提示瘦素可能通过调节骨骼和免疫系统而在骨关节炎的发生中发挥多效性作用。

Sachdeva等[14]发现，关节液或血清中的瘦素水平随着疾病加重而升高。此外， 有研究显示骨关节炎患者关节液中的瘦素水平升高，瘦素水平变化与骨关节炎的影像学表现有关，尤其在骨关节炎晚期，关节液中的瘦素水平明显升高[15]。这项结果与Dumond等[16]的研究结果相似，Dumond等发现关节液中的瘦素表达模式和水平与软骨破坏的程度有关。此外，血清中的瘦素水平可以预测膝关节内外侧间隙软骨体积的损失情况[17]。上述研究结果表明，关节液中的瘦素水平可以反映关于骨关节炎的进展或状况。

骨关节炎尤其是进展期骨关节炎，关节液或血清中瘦素水平升高的原因尚不清楚。而目前的研究结果表明，瘦素对软骨具有双重作用，其既可破坏软骨从而在骨关节炎的发生中发挥作用，也可促进软骨的修复。(1)瘦素可能通过增加基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9和MMP-13的表达触发软骨破坏[18]。(2)骨关节炎发生或发展过程中，瘦素的增加可以修复受损关节软骨，因为瘦素可以刺激软骨中蛋白聚糖、胰岛素生长因子1和转化生长因子β1的合成[19]。其中，蛋白聚糖是ECM的主要成分，胰岛素生长因子1和转化生长因子β1通过形成细胞簇，增加其合成代谢活性，刺激软骨细胞修复受损的细胞外基质。(3)更有直接的研究证明，瘦素可以诱导骨形成蛋白2自分泌，从而激活骨形成蛋白2特异性下游因子Smad1/5，同时增加合成代谢相关因子Ⅱ型胶原的表达(修复机制)和分解代谢相关因子MMP/ADAMTS的表达[20]，这对关节内软骨具有双重作用，既能防止软骨细胞的凋亡(即具有保护作用)，也可导致骨关节内软骨的丢失(即具有分解作用)[21]。

3 瘦素对软骨细胞的保护作用

3.1 瘦素对软骨细胞的合成代谢具有促进作用 (1)在中度骨关节炎患者的软骨标本中，瘦素阳性染色区域主要为中层软骨细胞，该区域的软骨细胞合成软骨细胞外基质的能力更强[4]，而软骨细胞外基质可以最大限度地提供软骨细胞的生存环境，促进软骨细胞的合成。(2)将转化生长因子β注入小鼠膝关节，可刺激骨膜形成新的软骨结构，这些早期软骨样结构发展成骨赘，主要分布在关节软骨边缘和韧带的插入部位，随后与原始骨融合[19]。而瘦素可能通过诱导胰岛素生长因子1和转化生长因子β1等生长因子的产生，在软骨细胞的合成代谢中具有促进作用[16]。(3)此外，瘦素对蛋白多糖的合成具有刺激作用[19]，提示瘦素可能参与骨关节炎软骨细胞合成代谢活性的上调，这种作用也可能发生在疾病的早期阶段，其特征是增强软骨细胞的合成活性。

3.2 瘦素对软骨成骨的促进作用 瘦素对成骨细胞和软骨细胞的作用相似，这是因为两种类型的细胞都来自间充质前体，可能由共同的调节机制来产生各自的细胞外基质。瘦素可直接作用于成骨细胞以促进骨生长，因此被认为是一种新的骨生长激素调节剂[4,22]。Zheng等[23]研究发现，软骨体积的增加与血清瘦素的水平呈正相关，提示瘦素具有促进软骨成骨的作用。此外，瘦素可在mRNA和蛋白质水平诱导软骨中胰岛素样生长因子的合成，从而促进软骨细胞向成骨细胞分化[16]。

3.3 瘦素对软骨降解的延缓作用 瘦素能抑制肿瘤坏死因子α诱导的软骨细胞死亡，并能保护关节软骨细胞免受累积机械载荷和有害应力的影响，进而延缓软骨退行性变化的发生[24]。瘦素也可以通过Janus激酶2、磷脂酰肌醇3-激酶和腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶途径，上调血管细胞黏附因子1 的表达，从而延缓软骨降解[25]。

4 瘦素对软骨细胞的破坏作用

骨关节炎最突出的特点是软骨细胞不平衡地产生分解代谢和合成代谢因子，这引起基质降解增加和合成代谢过程减少，从而导致软骨破坏。而瘦素在骨关节炎发生过程中起到的作用，则可能是促进软骨细胞发生炎症反应和软骨破坏(分解)。例如，有研究表明，瘦素能增强关节炎发病机制中已知的促炎因子和分解介质的产生，如白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8、血管细胞黏附分子1、 一氧化氮和前列腺素E2，并可抑制软骨细胞的增殖[18]。瘦素和受体OB-Rb结合后，能够有效地激活细胞内信号[其中包含Janus激酶/转录信号转导剂和激活剂(signal transducer and activator of transcription,STAT)、磷脂酰肌醇3-激酶、核因子κB 、蛋白激酶C 和丝裂原活化蛋白激酶等]，并且还可以激活细胞外信号(其中包括蛋白激酶1/2、p38激酶及C-Jun N端激酶等)[26]，从而对相应的细胞发挥分解作用。

4.1 瘦素通过促炎作用分解软骨细胞 (1)促进炎症环境的形成： 在骨关节炎中，软骨细胞产生多种炎症介质，导致异常环境的形成，引起软骨损伤[27]。瘦素能够单独或者联合IL-1通过激活核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶途径或 C-Jun N端激酶途径，促进膝骨关节炎软骨中诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2的表达，以及一氧化氮、前列腺素E2、IL-6、IL-8合成增多，从而形成炎性环境[28]。炎性环境中的一氧化氮可以导致机体中MMP的表达增加，从而抑制蛋白聚糖和胶原合成并诱导软骨细胞的凋亡[29]。(2)诱导炎症因子IL-6表达：正常关节腔中炎症因子的表达较少，而经瘦素干预后滑膜成纤维细胞中IL-6的表达呈剂量依赖性升高[30]。而IL-6可导致蛋白多糖降解，并通过NOTCH信号通路减少软骨蛋白多糖的合成，增加分解因子MMP-13的表达，从而抑制软骨的形成；而当使用瘦素受体阻滞剂时，骨性关节炎患者滑膜成纤维细胞中IL-6的表达明显下降[31]。这提示瘦素可通过IL-6增加分解因子MMP-13的表达，MMP-13进一步介导炎症因子释放进而导致软骨损伤，促进骨关节炎的进展[32]。(3)诱导炎症因子IL-1β表达：Yang等[30]发现，经瘦素处理后第7天软骨细胞中的IL-1β表达水平增加。而IL-1β是一种炎症细胞因子，可通过抑制胶原合成和刺激MMP表达，在关节软骨破坏的发生和进展中发挥关键作用[33]。

4.2 瘦素通过调控分解代谢介质分解软骨细胞 有学者发现，经瘦素处理后第7天，软骨细胞中促软骨胶原降解因子MMP-9和MMP-13的含量增加[30]；关节内给予瘦素处理可降低软骨中碱性成纤维细胞生长因子的基因和蛋白质表达水平，同时显著增加了MMP-2、MMP-9和组织蛋白酶D等降解酶的表达水平[34]。还有研究结果显示，一定浓度的瘦素单独或与IL-1联合处理牛软骨，能通过激活STAT1、STAT3、STAT5、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/Janus激酶、MAPK/细胞外调节蛋白激酶、p38MAPK、蛋白激酶B和核因子κB信号通路，促进牛软骨胶原释放及MMP-1、MMP-13的表达[35]。瘦素还可以通过核因子κB、蛋白激酶C和MAPK途径直接诱导参与骨关节炎相关关节破坏的分解代谢介质(MMP-1、MMP-3和MMP-13)的表达，促进软骨的破坏[34-36]。此外，瘦素还能促进其他软骨分解因子的表达，如MMP-2、兔抗人组织蛋白酶等[34]。Song等[37]的研究结果也表明，在骨关节炎软骨中特异性生长抑制基因明显上调，而特异性生长抑制基因可抑制微小RNA-21的表达而促进MMP(包括MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13)和含血小板反应蛋白基序的金属蛋白酶系统4的表达，从而促进细胞凋亡，同时抑制自噬反应。这些结果表明，瘦素通过不同途径调控分解代谢介质MMP的表达，发挥分解软骨的作用，从而加速骨关节炎的进展。

5 小 结

综上所述，瘦素可通过多种途径在骨关节炎的发生、发展中发挥重要作用，且这一作用是双重的，既可促进软骨的分解，也可促进软骨的修复。最近一项研究表明，瘦素诱导的骨关节炎的发病机制涉及多个基因(MMP、炎症因子、生长因子、凋亡基因和成骨基因)表达的调节[32]，这提示瘦素以一种复杂的方式在骨关节炎中发挥作用，相关的机制还需要进一步探讨。总之，瘦素对骨关节炎的早期诊断与病情评估可能具有重要参考价值，随着研究的深入，其对骨关节炎的具体作用机制和临床应用价值也将会被进一步证实。