唐炳兰 覃 朗 莫单丹 周小雷 侯小利 程 娅

(1 广西壮族自治区药用植物园 广西药用资源保护与遗传改良重点实验室/广西壮族自治区中药资源智慧创制工程研究中心，南宁市 530023，电子邮箱：365473227@qq.com；2 广西卫生职业技术学院医学基础部，南宁市 530023)

【提要】 类风湿性关节炎(RA)是常见的免疫系统疾病，因其慢性关节病变致残致畸而备受关注。瑶族人民在与RA长期抗争过程中积累了宝贵的用药经验，最常用的是“五虎、九牛、十八钻、七十二风”等104种“老班药”，其中“钻类”药物性能强劲、通达经络、透利关节，多为行气止痛、散瘀消肿药，对治疗RA有独特疗效。本文就近年来钻类瑶药治疗RA的药理和临床研究进展进行综述。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性自身免疫性疾病，患者以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现。RA的基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，患者逐渐出现关节软骨及骨的破坏，最终出现关节畸形、关节功能丧失，并累及多个系统[1]。目前对RA的发病机制尚未完全阐明，其可能是抗原驱动的“激发-连锁”反应[2]。特异性T细胞受到抗原递呈细胞刺激后活化，在关节局部诱导炎性细胞浸润(如单核细胞/巨噬细胞、CD4+T细胞)及炎性因子释放[肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、γ-干扰素、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-17等]，影响这些细胞因子介导的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Janus家族蛋白酪氨酸激酶等信号通路的转录，反馈性地释放炎性介质加重关节炎性损伤[3]。此外，在关节炎状态下，炎症因子(TNF-α、IL-1β等)可诱导机体产生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)。MMP能够直接降解软骨和骨质，导致软骨、骨骼等的不可逆性损伤[4]。西医治疗RA以非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂为主。西药在改善症状的同时，也具有较强的毒副作用。瑶医药是我国传统医药的重要组成部分，在防治RA方面有着独特的疗效。瑶医将RA称为“列钢风”，认为患者素体本虚，或感受风、寒、湿等外在邪毒，致使体内盈亏失衡，阴阳失调而发病。并根据天、地、人“三元和谐”、万物消长的“盈亏平衡”等理论，采用“盈则消，亏则补”治则，用瑶药相互配伍调理达到治疗的目的[5]。最常用的是“五虎、九牛、十八钻、七十二风”共104味经典老班药，其中“钻”类药材性能强劲、通达经络、透利关节，为行气止痛、散瘀消肿药，对瘀阻、湿滞的患者较为适宜，在民间多用于治疗各种“肿症”[6]。本文主要对近年国内外报道的几种抗RA“钻类”瑶药的药理作用及临床应用进行综述，为其开发利用提供参考。

1 抗RA钻类药材的瑶医学分类

“风打药物分类理论”是瑶医药学药性理论的组成内容之一。瑶医以“药分风打”为药道理论之纲纪。风打反映了药物的功效特点。瑶医认为：“风者钝而缓，打者燥而急” “非风不足以调滋，非打不足以去暴”[7]。风药和缓调养，但却须防其滋润碍胃、敛邪收涩之嫌；打药可用于急速祛邪逐瘀，但通常有损耗正气之偏，须提防其伤正之弊。风打相伍，既可使药物速达病所，又可延长药物的作用时间，其效用互补，可扬长避短、提高疗效[8]。

1.1 风类药 风药有清热解毒、祛风除湿、活血散瘀、补气补血、健脾胃、益肝肾的功效，常用于治疗痧病、肝胆和消化道疾病、妇科、神经科及小儿疳积等，如地钻[9]。

1.2 打类药 “打药”具有散瘀消肿、止痛的功效，常用于治疗跌打损伤、毒蛇咬伤、风湿骨痛、无名肿毒等，如六方钻、四方钻、白钻[9]。

1.3 风打相兼药 风打相兼药既具风类药的功能，又具打类药的特性；既能行气止痛、祛风除湿、舒筋活络、健脾消气，又能散瘀消肿。常用于治疗风湿痹痛、筋骨痛、腰腿痛、坐骨神经痛、跌打损伤等，如九龙钻、大红钻、大钻、小红钻、小钻、双钩钻、天钻、铁钻、铜钻、麻骨钻、黄钻、葫芦钻、黑钻、槟榔钻[8]。

2 钻类药材抗RA的药理作用

2.1 九龙钻 九龙钻为豆科羊蹄甲属龙须藤的藤茎，主要用于风湿性关节炎、腰腿疼、跌打损伤、胃痛等。郑海音等[10-11]从九龙钻中提取出具有抗RA作用的有效成分乙酸乙酯和正丁醇，乙酸乙酯能够抑制胶原诱导性关节炎模型(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠的足趾肿胀及滑膜组织TNF-α、IL-6及IL-8的表达，说明九龙钻中的乙酸乙酯成分可能是通过降低组织中IL-6、IL-8 、TNF-α等细胞因子表达来发挥抗RA作用。Xu等[12-14]研究发现九龙钻乙酸乙酯能够抑制NF-κB信号通路中相关因子IL-6、IL-8、TNF-α、Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)4、髓样分化因子88蛋白和mRNA的表达，下调NF-κB p65、NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)、磷酸化IκB、IκB激酶β的表达水平并抑制其mRNA的表达来改善CIA大鼠炎症反应，表明九龙钻乙酸乙酯可能通过调控TLR4/NF-κB信号通路起到抗RA的作用。莫海珊等[15]研究发现，九龙钻总黄酮能够下调佐剂性关节炎(adjuvant arthritis，AA)模型大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量，降低继发侧关节肿胀度和改善踝关节病理状态，其抗RA作用机制可能与其降低血清IL-1β、IL-6 含量和 TNF-α分泌有关。

2.2 大钻 大钻为五味子科南五味子属植物厚叶五味子的根及藤茎，主治风湿痹痛、跌打损伤、胃病及妇科病等。李艳等[16]研究发现，大钻水煎液能减轻AA大鼠原发性和继发性足趾肿胀，降低血清IL-1β、TNF-α含量和关节浸液中前列腺素E2、一氧化氮的含量。贾成军等[17]观察大钻对AA大鼠的治疗作用，发现大钻95%乙醇提取物可降低AA大鼠整体关节炎评分、胸腺和脾脏指数，改善大鼠踝关节病理状态，降低血清TNF-α和IL-6含量。由此推测大钻抗RA作用机制可能与其降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β含量和降低炎症递质前列腺素E2、一氧化氮含量有关。

2.3 大红钻 大红钻为五味子科南五味子属植物异型南五味子的根及藤茎。邓鸣等[18-19]研究发现大红钻总三萜能够抑制小鼠二甲苯所致耳肿胀、延长小鼠的扭体潜伏期，减少醋酸所致扭体次数，具有抗炎镇痛作用；并能够降低CIA大鼠血清IgM、IgM2RF、γ-干扰素含量，降低关节滑膜MMP-1、MMP-3含量，推测该药可能是通过阻断MMP表达进而抑制炎性因子来控制病情发展。Yu等[20]研究表明，大红钻醇提物可抑制AA大鼠足趾肿胀，降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A 和 IL-17F的含量，抑制关节炎足趾组织中MMP-1、MMP-3蛋白表达，而且可以提高金属蛋白酶组织抑制因子1蛋白表达，从而抑制关节滑膜增生，减少关节翳形成，抑制关节软骨破坏和骨侵蚀，保护关节。

2.4 小钻 小钻为五味子科南五味子属植物长梗南五味子的根和茎，用于治疗产后水肿、经闭腹痛、疝气痛、肾虚腰痛、胃痛、头风痛、风湿性关节炎、跌打损伤和骨折等。覃朗等[21]研究发现，小钻乙酸乙酯提取物能够抑制CIA大鼠足肿胀，下调血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量及滑膜组织NF-κB p65 mRNA水平，作用强于雷公藤。莫单丹等[22]通过二甲苯致小鼠耳肿胀、小鼠棉球肉芽肿、小鼠热板法和醋酸扭体法筛选出了小钻抗炎镇痛活性部位，包括石油醚提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物、水提取物，提示小钻具有抗炎作用。综上提示小钻可通过抑制NF-κB/p65的表达而下调IL-1、IL-6、TNF-5的含量，同时减轻RA患者的炎症反应，进而缓解RA的病情。

2.5 四方钻 四方钻(又名四方藤)为葡萄科植物翼茎白粉藤的全株，用于治疗风湿痹痛、神经痛、风瘫等。罗远等[23]研究发现，四方钻醇提取物能有效改善AA大鼠的滑膜组织水肿、出血及增生情况，抑制滑膜组织的血管生成及淋巴细胞浸润，降低滑膜组织中TNF-α、NF-κB、细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1)的表达，其治疗RA作用机制可能与下调滑膜组织中TNF-1、NF-κB、ICAM-1的表达有关。梁健钦等[24]报告四方钻小复方提取物能够减轻CIA大鼠足肿胀程度，降低血清IL-1β和TNF-α含量，采用网络药理学技术推测四方钻中白藜芦醇、岩白菜素、没食子酸等成分作用于环氧合酶2为主的多个靶点，有利于减少前列腺素的生成，控制关节炎症的发展和关节的破坏。汪艳平等[25]采用网络药理学方法推测四方钻中的化学成分没食子酸、岩白菜素、11-O-没食子酰岩白菜素等可能通过干预体内免疫球蛋白E受体FcεRI信号通路信号通路、过氧化物酶体增殖因子活化受体信号通路、酪氨酸激酶受体ErbB信号通路、黏着斑通路炎症相关通路，影响炎症介质的形成，产生抗炎作用。

2.6 槟榔钻 槟榔钻为大血藤科大血藤属植物大血藤的藤茎，用于治疗风湿筋骨痛、消化不良、月经不调等。付钰等[26-27]发现槟榔钻可降低AA大鼠血清TNF-α、IL-6及滑膜细胞MMP-2、MMP-9含量，提示其通过抑制这些因子分泌，减轻因子参与介导的滑膜组织损害，抑制滑膜炎症的发生，从而阻止关节软骨及骨的损坏。陈平男等[28]采用网络药理学及分子对接方法，明确TNF-α、血管内皮生长因子A、IL-1β、TLR2为槟榔钻治疗RA的关键靶标蛋白；谷甾醇、毛柳甙、内消旋二氢愈创木脂酸为关键活性成分。

2.7 地钻 地钻为豆科千斤拔属蔓性千斤拔的根，主治风湿痹痛、四肢痿软、跌打损伤、咽喉肿痛等。陈一等[29]通过小鼠扭体试验、热板试验、鼠足肿胀、巴豆油耳部水肿及白细胞游走实验证明地钻具有镇痛、抗炎作用。Sun等[30]实验发现地钻总黄酮能够减轻CIA小鼠足肿胀，降低小鼠关节炎评分，抑制踝关节MMP-9和组织蛋白酶K的表达，降低CIA小鼠血清抗Ⅱ型胶原抗体含量，下调NF-κB p65和MAPK磷酸化水平，抑制激活蛋白1的信号转导和转录激活因子3的活化，表明地钻总黄酮可能通过调节炎症介质和抑制NF-κB、MAPK通路而发挥作用。

3 抗RA钻类药材的临床应用

在瑶族地区钻类药材治疗RA多以复方形式应用，常用形式有口服、外敷、药浴等。庞宇舟等[31]观察龙钻通痹方(由九龙钻、大钻等组成)治疗RA疗效，对照组使用西医常规治疗，观察组在对照组治疗基础上加龙钻通痹方内服及外洗，结果龙钻通痹方治疗效果优于单纯西医常规治疗。黄安等[32]评价龙钻通痹方结合热敏探穴针刺疗法治疗RA 的临床疗效，对照组采用常规西药治疗，试验组在常规西药治疗的基础上加用壮医热敏探穴针刺疗法并结合壮药龙钻通痹方口服治疗，结果试验组缓解率为 86.67%，显著高于对照组缓解率 63.33%。王明杰等[33]观察瑶药千斤拔(地钻)油针疗法治疗RA的效果，对照组给予氨甲蝶呤治疗，观察组给予瑶药千斤拔油针治疗，结果观察组总有效率为86.8%，高于对照组的62.2%，该疗法能够降低患者外周血IL-1、TNF-α和IL-6含量，改善炎症反应，缓解关节肿痛及缩短晨僵持续时间。李拥军等[34]观察在常规药物治疗的基础上加用小钻、四方钻、槟榔钻等药物组成的瑶药包热敷熨法治疗RA的临床疗效，发现该治疗方法能有效缓解RA患者症状，提高患者生存质量，疗效优于单纯常规药物疗法。黄玲玲等[35]观察瑶医特色药浴(小红钻、大红钻等组成)治疗RA的临床疗效，对照组给予常规治疗配合常规护理，观察组在常规药物治疗的基础上联合瑶医药浴，结果观察组临床有效率为77.5%，优于有效率为52.5%的对照组。

4 小 结

瑶族是我国南部地区的少数民族，因其世代久居大瑶山，受湿寒气候影响致RA高发，瑶医利用当地丰富的药用资源，积累了许多瑶药方剂和疗法，疗效显著。瑶药抗RA有民间应用基础，且部分钻类药物如九龙钻、大钻、大红钻、小钻、四方钻、槟榔钻、地钻等经实验研究已初步探明其抗炎分子机制。其中，九龙钻、大钻、小钻、四方钻、槟榔钻、小红钻、大红钻等已在临床应用并取得较好疗效。在此基础上，进一步开展抗RA钻类药材活性部位筛选、有效成分的分离、作用机制的阐释及药用物质基础揭示的研究，有助于瑶药的推广应用。