佟延秋 陈利 熊翠兰 胡涞

1.重庆医科大学法医学与生物医学信息研究室，重庆400035；2.南京师范大学新闻与传播学院，南京210097；3.重庆交通大学旅游与传媒学院，重庆400074

大蒜（Allium sativum L）原产于中亚，为百合科葱属植物的地下鳞茎。大蒜可作为烹饪过程中增强味蕾感受的调味品，大蒜的蒜头、蒜叶（青蒜或蒜苗）和花薹（蒜薹）还可当作蔬菜食用。除此之外，大蒜还可入药，是著名的功能性食物。据文献记载，早在五千多年前的中国、古埃及、古希腊、印度、以色列和巴比伦，人们就发现了大蒜的药用功效，并将其用于多种疾病的治疗，包括麻风病、腹泻、便秘、哮喘、发烧和感染等［1］。在第二次世界大战期间，大蒜因其独特的抗菌作用而被广泛用于防止受伤士兵伤口感染。现代研究表明，大蒜中所富含的硫化物还具有抑制大肠杆菌DNA 旋转酶活性［2］、抗炎［3-4］、抗病毒［5］以及抑制信号通路等功能［6］。近年来，随着流行病学、分子生物学以及临床医学研究的深入，大蒜及其制剂在心脑血管病、微生物（病毒、真菌和细菌）以及抗肿瘤方面均有广泛的研究［7］。本研究通过梳理大蒜的抗肿瘤体外实验、体内实验等研究结果，就大蒜的抗肿瘤作用作一综述。

1 大蒜的抗肿瘤作用

根据2019 年1 月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示［8］，2015 年我国恶性肿瘤发病人数约为392.9 万人，死亡人数约为233.8 万人。这意味着平均每天有超过1 万人被确诊为癌症，每分钟有7.5 个人被确诊为癌症。该数据显示，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。癌症是以细胞异常生长为特征的一类疾病，这些异常的细胞可以侵入人体的相邻部位并扩散到其他器官［9］。据世界卫生组织统计，2018 年全球癌症死亡人数约为960 万；2019 年，美国新增癌症病例约为1762450 人，死亡人数约为606880 人［10］。肿瘤疾病的特征表现为：稳定的增殖信号、逃避生长抑制、对抗细胞死亡、增强癌细胞可复制性、促进血管生成、激活癌细胞侵袭和转移、吸收细胞能量和躲避免疫系统监视［11］。有效的干预手段可以降低癌症引起的死亡率和病残率［12］。为此，世界各国科学家进行了大量的研究，开发了多种治疗方法，如放疗、化疗、靶向疗法和抗体疗法，但这些疗法对人体都有一定的副作用［13］。因此，在降低与癌症相关的发病率与死亡率的同时，研发无毒、功效持久以及低成本的抗癌药物或抗癌疗法是各大科研及医疗机构最为关注的焦点。

此前关于大蒜植物化学物质的研究通常集中在大蒜的化学预防特性上，但是很少有公开的证据表明其在癌症治疗中的潜力。大蒜中含有多种生物活性物质，其中大蒜的鳞茎中富含丰富的蛋白质、低聚糖、多糖类、脂肪和矿物质，且无严重毒性，因此大蒜的某些成分可能在选择性杀伤癌细胞中发挥重要作用［14］。近几年人们越来越重视使用副作用较小的天然食品对癌症进行辅助治疗。研究表明，将大蒜中的天然化合物与化疗或放疗相结合可提高癌症治疗的效果［15］。新鲜大蒜中含有65%的水、28%的碳水化合物、2%的蛋白质、1.2%的氨基酸、1.5%的纤维、脂肪酸、酚类和微量元素，以及超过33 种含硫化合物。而陈年大蒜提取物比新鲜大蒜提取物具有更强的抗癌活性，这是因为陈年大蒜中富集了特异性的有机硫化物［16］。大蒜中的气味主要来自于大蒜中的有机硫化物（OSCs），包括油溶性OSCs和水溶性OSCs。S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、S-烯丙基巯基半胱氨酸（SAMC）、代谢物烯丙基硫醇（AM）和烯丙基甲硫醚（AMS）属水溶性OSCs；二烯丙基硫化物（DAS）、二烯丙基二硫化物（DADS）、二烯丙基三硫化物（DATS）和大蒜烯属油溶性OSCs。尽管水溶性OSCs在大蒜中只占很小的一部分，但它们被认为是预防癌症的主要生物活性成分。经过发酵后的大蒜去除了令人讨厌的气味，而且其有效成分更使其主要活性成分大蒜烯（Ajoene）和S 烯丙基半胱氨酸（Sallylcysteine）的含量反而达到新鲜大蒜的3～5 倍［17］。

2 大蒜抗肿瘤体外实验研究

2.1 结直肠癌体外实验 结直肠癌（CRC）是一种常见的消化系统癌症，在世界范围内发病率和死亡率都很高［18-20］。DATS 是大蒜中主要的有机硫化合物，长期以来一直作药用，具有癌症化学预防特性［21］。DATS 诱导的差异表达基因在人结肠癌HT-29 细胞中具有抗增殖活性。DATS 通过抑制Notch 信号蛋白（Notch1、JAG1和HES1）、抑制肿瘤炎症（nfκb、TNF-α、IL-6 和IL-1β）、抑制增殖（cyclinD1、Ki67）和增强细胞凋亡（caspase3，p53）表现出其抗肿瘤特性［22］。DADS 是从大蒜和大葱中提取的一种天然有机化合物，对多种肿瘤具有抑制作用［23］。体外实验表明，在亚毒性浓度下用DADS 治疗可有效地致敏CRC 细胞系中的TRAIL 相关细胞死亡。DADS 通过调节TRAIL 诱导的caspase 激活，能够引起CRC 细胞凋亡［24］。SAMC 的激活显著抑制结肠癌细胞系SW-480 和HT-29 的生长，阻滞G2/M 细胞周期，诱导其脱垂，并抑制结肠癌细胞系SW-480 和HT-29 的侵袭。观察到的表型与caspase-3 和JNK1 信号的激活和GSH 的上调有关［25］。

蒜素在大肠癌中的放射增敏机制可能与抑制NFκB 信号通路有关［26］，而NF-κB 信号通路的激活会保护肿瘤细胞并抑制其凋亡，这是肿瘤细胞抗放射性的关键机制之一［27］。在正常生理条件下，NF-κB 与IκBs结合，并以失活状态存在于细胞质中。IκB 是NF-κB信号通路激活的关键因素。在肿瘤的发生和发展过程中，IKKβ 磷酸化增强，进一步诱导IκBα 的磷酸化和泛素化，导致NF-κB 磷酸化并从NF-κB/IκBs 复合物中分离出来。游离NF-κB 通过核膜进入细胞核，与其特定的DNA 序列结合，诱导下游细胞存活和抗凋亡靶基因的高表达，从而降低肿瘤细胞对放疗的敏感性［28-29］。

2.2 肝癌体外实验 分子动力学计算表明，SAMC 对HepG2 细胞中的Kras（RAS）癌基因具有很高的分子对接得分。Kras（RAS）是一种小的GTP 酶，在调节细胞骨架动力学、细胞生长和组织发育方面具有重要的功能。然而，SAMC 与RAS 形成的复合物并不稳定，这表明SAMC 对RAS 活性的影响可能会因为其效果不够强或影响时间不够长而无法防止肝肿瘤的发生。与结肠癌细胞（SW620）中TGF-β1、TβRII、p-smad2/3、smad4和smad7 信号转导以及内源性凋亡通路不同，SAMC治疗可用于激活HepG2 细胞中TGF-β 的变化［24］。还有研究表明，DADS 以剂量依赖的方式显著降低了HepG2 细胞中PCSK9、SREBP2 和HMGCR 表达［30］。

3 大蒜抗肿瘤体内实验研究

3.1 胃癌体内实验 胃癌的病因是多方面的，但研究表明超过90%的肠胃相关癌症与饮食有关，饮食中的各种植物性食物成分可能在延缓或预防癌症方面发挥重要作用［31］。如含有膳食纤维和多种植物化学物质的一些植物食品，在降低各种癌症发展风险方面起着至关重要的作用［32-33］。通过使用小鼠前胃癌细胞株接种昆明种小鼠体内模型，表明陈年黑蒜提取物（ABGE）对胃癌的影响［34］。用不同剂量的ABGE（0、200、400 和800mg/kg，腹腔注射）对小鼠进行为期2 周的体内研究。在荷瘤小鼠中，ABGE 对抑制接种肿瘤的生长具有明显作用。生物转化的烯丙基硫化物还具有抗肿瘤的特性。烯丙基巯基谷胱甘肽S-共轭物和S-烯丙基巯基-L-半胱氨酸（SAMC）在100mg/kg 和300mg/kg 剂量下对裸鼠胃癌细胞的抑制作用，要归因于bcl-2 和bax转录水平得到调节从而促进细胞凋亡［35］。

3.2 肝癌体内实验 由于肝脏的高耐受性，使得肝癌很难在早期被发现，且治疗预后较差［36］。大蒜素具有抗炎、杀菌、抗氧化应激、免疫调节、神经保护和抗肿瘤作用［37-39］。在体内原位异种移植肝肿瘤模型中，证明了SAC 单独（1mg SAC/kg/天）和联合顺铂（1mg SAC/kg/天+1mg 顺铂/kg/天）的治疗潜力，证明了SAC 单独或联合顺铂治疗可抑制肝癌的进展和转移。大蒜油（20或40mg/kg）对N-亚硝基二乙胺（NDEA）诱导的Wistar肝癌具有保护作用，结节发生率降低，肝细胞结构改善，NDEA 诱导的血清生化指标升高的剂量依赖性降低，Bcl-2、Bcl-xl、β-arrestin-2 的mRNA 和蛋白水平降低，Bax 和caspase-3 升高［40］。大蒜中的有机硫化物可抵抗由HepG2 细胞中直接和间接作用的遗传毒性剂引起的DNA 损伤［41］。在一项随机双盲试验中，肝癌患者接受陈年大蒜提取物（AGE）治疗6 个月，与安慰剂治疗的对照组相比，接受陈年大蒜提取物（AGE）治疗组的NK 细胞数量和NK 细胞活性均显著增加，表明这些患者的免疫状态已经恢复［42］。

4 小结

癌变是一个受多因素影响的复杂的过程，大蒜抗癌作用机制依赖于多种因素，其机制主要取决于：不同的癌症类型、实验模型、大蒜化合物以及肿瘤分期。尽管大蒜的抗癌研究为癌症治疗提供了试验依据，但大蒜抗癌作用的分子机制还没有完全认清。现有的结果是基于不同类型癌症患者的小样本，没有对放疗、化疗和药物等因素进行综合研究，并且由于病例对照和短期研究组摄入量的测量存在很大的异质性，因此还很难精准确定大蒜或其化合物的最低摄入量。虽然现有的研究可以支持大蒜的抗癌活性，然而大蒜的抗癌作用还需要更加多的分子生物学实验、药物实验以及临床试验来探索大蒜的抗肿瘤特性。与此同时，大蒜有效成分的制备、加工和给药方法也影响大蒜的抗癌效果。