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1.上海中医药大学附属曙光医院肝病科(上海， 200021) 2.同济大学附属东方医院感染科 3.上海市普陀区中心医院老年科 4.上海市浦东新区浦南医院中医科

药物性肝损伤(DILI)约占急性肝损伤住院比例的20%，少数进展为重度DILI。黄疸是肝损伤较重时的表现，生化指标表现为血清总胆红素(TBil)升高[1,2]。对于停用肝损伤药物并予常规保肝降酶退黄、改善胆汁淤积等治疗后，黄疸改善不明显甚至继续恶化的患者可用激素治疗。但是激素减量过程中病情容易反复，而长时间激素治疗容易引起多种副作用。我科采用中西医结合方法，重用茵陈、赤芍中药复方联合激素有效治疗重度DILI致黄疸患者1例，用药后激素用量快速减少直至停用，黄疸指标逐步恢复正常，现报告如下。

1 病例资料

患者，男，28岁，2014年7月24日于当地医院初诊。主诉：身目黄染，尿黄，伴皮肤瘙痒1周。无发热，无大便陶土色，无恶心呕吐，无腹痛腹胀等不适。自诉不规则服用克拉霉素、阿莫西林、兰索拉唑抗幽门螺杆菌治疗2周，服用秋水仙碱2粒治疗痛风。患者从事生物制剂实验员4年，有长期接触甲苯史。既往无任何慢性疾病史，无手术外伤、输血史，无药物、食物过敏史，家族无类似肝病病史。肝功能示TBil 226.5 μmol/L，DBil 120.3 μmol/L，ALT 418 U/L，AST 256 U/L，MRI示胆囊扩大，肝总管、胆总管扩张(具体报告未见)，初步诊断为“梗阻性黄疸”。8月2日转至市级医院欲行经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)，复查肝功能示TBil 307.5μmol/L，DBil 207.3 μmol/L，ALT 486 U/L，AST 200 U/L，复查上腹部MRCP示胆囊炎，肝小囊肿，因未见明显胆道系统扩张暂缓ERCP。考虑患者为青年男性，发病前曾服用克拉霉素、秋水仙碱药物，TBil升高明显，且以DBiL升高为主，查甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎、ANA、ENA、肝病自身抗体、IgG、IgM、IgA皆为阴性，故首先考虑为DILI。8月15日首次予激素治疗，起始量为地塞米松10 mg，1周后查TBil 284 μmol/L，因效果不佳停用激素改予“熊去氧胆酸胶囊、腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽、复方甘草酸苷”保肝降酶退黄治疗。8月26转至省级医院继续保肝降酶退黄治疗，TBil进行性升高至510 μmol/L，该院行ERCP明确排除了胆道系统疾病，经讨论后认可市级医院诊断，考虑为重度DILI，建议患者继续激素治疗，患者拒绝后行人工肝血浆置换4次，末次人工肝治疗后TBil 245 μmol/L。于10月2日再次激素治疗，起始量为甲强龙80 mg，使用12 d后TBil降至193 μmol/L，甲强龙减量至60 mg的3 d后，TBil升高至213 μmol/L ，减量7 d后升至275 μmol/L，该院建议患者至上海进一步就诊。

2014年10月22日患者至我院就诊。主诉：身目黄染3月，乏力、大汗淋漓，伴夜寐欠佳1个月余。查体：少神，面色苍白，全身皮肤明显黄染，无瘀斑瘀点，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。巩膜黄染，腹平软，全腹无压痛、反跳痛，腹部未触及明显包块，腹壁静脉无显露，肝脾肋下未及，肝肾区叩痛(-)，双下肢无水肿，舌淡，苔薄，脉细弱。入院后再次排除病毒性肝病、自身免疫性肝病，初始治疗方案为熊去氧胆酸胶囊、复方甘草酸苷退黄降酶，低分子肝素改善微循环，考虑患者目前乏力明显、大汗淋漓、夜寐欠安等表现均与长期使用激素相关，故将激素剂量减为甲强龙40 mg，患者黄疸不退，于11月2日加入中药复方(茵陈、赤芍各90 g，生地15 g，1剂/d，早晚分服)协助退黄，方中茵陈利湿退黄，赤芍凉血散瘀，生地滋阴生津，同时迅速减少激素用量，至11月25日复查TBil 105 μmol/L，停用激素。12月患者至当地医院复查TBil 45 μmol/L，2015年3月于当地医院随访TBil 33.9 μmol/L。患者激素治疗后不同时间肝功能指标变化情况见表1。

表1 患者激素治疗后不同时间肝功能指标变化情况

2 讨论

本病例排除胆道梗阻和其他肝病可能，结合临床情况最终诊断为重度DILI，急性，RUCAM 7分(很可能)，严重程度4级，胆汁淤积性黄疸。患者停用可疑药物，常规保肝降酶，利胆退黄等治疗后效果不佳，黄疸持续上升，人工肝治疗后TBil维持在250 μmol/L。采用大剂量激素治疗后TBil从310 μmol/L降至193 μmol/L，但在激素减量过程中出现TBil反跳，激素治疗1个月后TBil维持在250 μmol/L，同时患者出现明显乏力、多汗、失眠等长期激素治疗后的不良反应。我科采取中西医结合退黄治疗，迅速减少激素用量，避免了长期应用激素引起的副作用，并防止因激素减量引起的病情反复，退黄效果良好。

本例患者及时采用人工肝和激素治疗控制病情进展，但激素治疗重度DILI仍有一定争议。多项研究表明无论是激素逐步减量治疗还是脉冲式治疗均可安全有效治疗重度DILI[3，4]，也有研究表明激素对DILI的治疗无益，甚至是有害的[5]。2015年《DILI诊治指南》[2]中指出有自身免疫征象或合并自身免疫性疾病且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚至恶化的患者可用糖皮质激素治疗。目前激素治疗DILI尚无具体治疗方案，激素使用剂型、剂量、疗程及如何应对激素所引起的不良反应无统一标准。激素治疗存在剂量大，疗程长，长期运用容易引起骨质疏松、感染、消化道出血等副作用，严重者可加剧病情导致患者死亡等严峻问题，因此用激素治疗DILI应十分谨慎。

运用大剂量茵陈和赤芍是本例患者成功退黄的关键，大剂量茵陈和赤芍治疗各类肝病的报道日益增多，且疗效肯定，尤其以黄疸为主的各类肝病[6-8]。“湿”和“瘀”是黄疸的主要病机[9]。茵陈是治疗黄疸的专药，以茵陈为主的祛湿退黄方剂如茵陈蒿汤、茵陈五苓散、茵陈术附汤等均是临床治疗黄疸的有效复方[10]。后世医家在“祛湿邪”的基础上尤其重视“血瘀”在黄疸病中的作用，近代中医肝病大家关幼波就提出“治黄必治血，血行黄易却”的治疗原则。以汪承柏教授为代表创立的大剂量赤芍治疗胆汁淤积性黄疸被验证有效[11]。笔者在临床工作中也发现，在利湿退黄的基础上加用凉血散瘀的赤芍，对胆汁淤积性黄疸有良好的治疗效果。

现代药理机制研究表明茵陈通过增强胆囊收缩及增加胆红素和胆汁酸外排发挥利胆作用从而治疗黄疸[12]。活血药物赤芍则有改善肝脏微循环和促进肝细胞的恢复和再生的作用[13]。中药对黄疸的治疗确有明显作用，未来，需进一步运用现代分子生物学技术结合中医理论阐明这些药物作用的具体分子机制，开发应用有效的中药退黄药物。