史会连 田文君 叶丽芳 陈园园 乔 飞 车军勇△

1.南京中医药大学附属医院感染科 (江苏 南京， 210000) 2.南京市中医院感染科 3.南京中医药大学附属医院内分泌科 4.南京医科大学生物化学与分子生物学系

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遗传-环境-代谢应激相关性肝病，是西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因[1]。在中国，由于生活习惯与饮食结构改变，NAFLD患病率快速增长，已成为我国最主要的慢性肝病[2]。但目前为止NAFLD的具体机制尚不清楚，西医药物疗效不确切，在临床工作及前期研究基础中发现中医药在治疗NAFLD方面更有优势。三黄泻心汤又名三黄汤，出自《伤寒论》，有凉血止血、清热解毒之功效，在治疗肥胖及2型糖尿病等疾病方面有很好的疗效[3,4]。体外实验证明，三黄汤治疗NAFLD取得很好的疗效[5]，梅颖等[6]临床研究证实三黄汤可治疗肝损伤，但在脂肪肝领域研究尚有欠缺。本研究采用三黄泻心汤治疗湿热蕴结证NAFLD患者并观察其临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年1月至2022年12月于江苏省中医院感染科确诊为湿热蕴结证NAFLD的门诊或者住院患者70例，其中因随访或者患者个人原因退出4例，66例患者，随机分为两组，每组各33例。对照组患者，男17例，女16例；年龄34～69岁，平均(43.47±2.28)岁；BMI 27.5～32.0 kg/m2，平均(29.32±2.07)kg/m2；NAFLD病程0.1～14.0年，平均(4.32±1.29)年。治疗组患者，男19例，女14例;年龄32～65岁，平均(43.2±2.13)岁；BMI 28.2～31.4 kg/m2，平均(28.9±1.97)kg/m2；NAFLD病程0.1～13.0年，平均(4.52±1.13)年；两组患者性别、年龄、BMI及病程差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。两组患者均签署知情同意书，研究获得江苏省中医院伦理委员会批准，伦理批号：2021NL-066-02。

1.2 诊断标准 NAFLD临床诊断[7]需符合以下4项条件：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；②排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；④有代谢综合征的患者出现不明原因的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)持续增高半年以上。

中医辨证标准参照中华中医药学会脾胃病分会《NAFLD中医诊疗共识意见》[8]中有关内容,符合中医辨证属湿热蕴结证者，主症：①右胁肋胀痛；②舌质红，苔黄腻。次症：①口黏或口干口苦；②胸脘痞满；③周身困重；④食少纳呆；⑤脉濡数或滑数。上述证候确定：主症必备，加次症2项以上即可诊断湿热蕴结证。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合NAFLD及中医湿热蕴结证的诊断标准；②年龄18～65岁；③患者知情同意。

排除标准：①ALT>10倍正常值，或者总胆红素>2倍正常值。②由于智力低下或行为障碍不能给予充分知情同意者；③急性和慢性感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病、近期创伤，正在使用抗炎药物者以及其他代谢性疾病者；④妊娠或者年龄低于16岁。

1.4 治疗方法 对照组患者口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(北京赛诺菲制药有限公司)456 mg，3次/d，治疗12周；治疗组患者在对照组治疗的基础上加用三黄泻心汤颗粒(由天江药业生产的颗粒剂配制,相当于生药剂量为黄芩10 g,制大黄、黄连各6 g),每日1剂，冲水200 ml,分2次口服，治疗12周。两组患者在治疗期间禁食高脂、油炸、烧烤等食物，禁烟、酒。每月复诊1次，疗程为3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候评分 中医症状、体征及疗效判定根据湿热蕴结的主症和次症进行评分，并根据严重程度分为无、轻、中、重4个级别；中医证候计分方法:主症无、轻、中、重各计0、2，4、6分;次症无、轻、中、重各计0、1、2、3分。根据症状、体征的改善情况，进行疗效指数的判定，其中疗效(%)=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。100%为症状消失，70%～99%为显效，30%～69%为好转，<30%为无效[3,8]。

1.5.2 生化指标 于清晨空腹取患者静脉血，静置1 h后以3 000 r/min离心10 min，取上层血清。采用使用BS-200型全自动生化分析仪检测患者血清ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TC)、胆固醇(TG)由我院检验科生化室测定。

1.5.3 肝脏B超 由同一位有经验的超声主治医师检测，根据超声结果显示轻、中、重度脂肪肝。比较患者治疗前后轻、中、重度NAFLD患者所占的比例。

1.5.4 不良反应 观察和记录患者治疗过程中发生的药物不良反应。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 治疗组患者总有效率为93.94%(31/33)，对照组为63.64%(21/33)，差异有统计学意义(χ2=6.133，P=0.003)。

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分 见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候计分比较 (分，

2.3 两组患者治疗前后生化指标 见表2。

表2 两组患者血清中ALT,AST,TG和TC水平比较

2.4 两组患者治疗前后肝脏B超变化比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝脏B超水平的变化情况 (例)

2.5 不良反应 治疗组患者出现轻微胃肠道反应4例,轻微腹泻2例，其他均未见不适，治疗前后均随访肝肾功能、血常规，亦未见明显毒性反应。

3 讨论

目前对NAFLD的防治，主要是加强控制饮食及体育锻炼，适当加用保肝降酶治疗，在西医领域尚无特效药物，常见的甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等药物疗效不明确，停药后病情反复，反复的炎症刺激容易导致NAFLD向肝纤维化及肝癌进展[9]。中医药在肝病领域更具有优势，可以从发病机制上防治NAFLD。从中医角度根据病因病机及症状将NAFLD归属于“胁痛”“痰湿”“积聚”等。中医认为治病需“求本”，通过中医辨证论治最能突显中医个体化治疗的优势。

NAFLD的病因多为饮食不节，劳逸失度，肝脾肾三脏失司，湿浊内停化热，致痰浊内结，最终导致痰瘀互结。提示“湿浊”为NAFLD始动因素，久郁化热，气血不畅，而瘀血内生，终至湿热、瘀血互积于肝。因此基于以上理论，结合前期临床观察，本研究提出“湿热痰浊蕴结于肝”的NAFLD发病机理，以“清热降浊化瘀”为基本治则，选用三黄泻心汤作为治疗NAFLD湿热蕴结证的研究方向。

三黄泻心汤又名泻心汤，源自《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证篇》：“大黄二两,黄连、黄芩各一两,右三味,以水三升,煮取一升,顿服之。”该方为泻火解毒的经典方，方中大黄为治疗胃肠实热壅滞之要药，又具有凉血解毒化瘀之功；《药性论》记载大黄能“破痰实，通腑降浊”；黄连清热燥湿，尤善祛脾胃、肠腑湿热，并清肝胃实火，黄连与大黄相伍，共同疏利中焦胃肠；黄芩长于清热燥湿，泻火解毒，治湿热痞满，泻痢，黄疸；三者合用增强清泻上、中、下三焦之力。

本课题组在前期研究中观察到湿热蕴结证占20%以上，是NAFLD的三个主要临床证型之一[10]；在课题组前期实验中，三黄泻心汤在肥胖症及湿热证多囊卵巢综合征患者上均取得很好的治疗效果[3,4]，但在NAFLD领域尚无相关研究。本研究发现，和对照组患者相比，治疗组患者总有效率高于对照组(P<0.05)，提示中西药结合治疗效果更显著。NAFLD的诊断以肝脏病理学诊断为金标准，但患者接受度低，在临床中一般选用肝功能来评价肝脏损伤程度，也有文献指出ALT、AST是诊断肝脏损伤程度指标[11]。NAFLD患者容易肝功能异常及脂类异常，本研究显示，治疗组患者转氨酶及血脂明显降低(P<0.05)，B超也显示治疗组患者中重度脂肪肝比例明显低于对照组患者，这表明中西药联合治疗脂肪肝效果更佳，但具体机制仍不是很清楚。

目前认为，NAFLD主要的发病机制是基于1998年“两次打击”假说，第一次“打击”是单纯性脂肪变和胰岛素抵抗，使得肝脏对后续“打击”事件更加敏感，最终导致脂肪性肝炎的产生[12]。第二次“打击”是多因素过程，包括炎症、氧化性应激、脂质过氧化和线粒体的功能紊乱[13]，既往三黄泻心汤在肥胖症、2型糖尿病等领域均取得很好的治疗效果[4,14]，但在NAFLD领域研究较少。通过高效液相色谱法测定三黄泻心汤中13个有效成分的含量，其中黄芩苷、小檗碱、大黄素为其主要成分[15]，现代药理学证明上述单体均有治疗NAFLD的作用[16,17]，这些可以解释三黄泻心汤治疗NAFLD的机制。目前，已有文献报道，三黄泻心汤可以通过调节PGC-1/PEPCK信号通道改善肥胖引起的模型大鼠肝脂肪变性[6]，但在临床上尚无研究报道，我们前期通过网络药理学研究三黄泻心汤可以通过改善胰岛素抵抗、改善氧化应激来治疗NAFLD。在本研究中证实，三黄泻心汤可以治疗NAFLD，改善肝脏损伤，降低血脂代谢，但具体机制还有待进一步深入研究。