龚 俊，姚 宣，马 倍，邓小琴，杨 渝，陈 玺

重庆两江新区第一人民医院重症医学科，重庆 401121

横纹肌溶解综合征(rhabdomyolysis，RM)是以肌肉坏死和细胞内容物包括肌红蛋白、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脱氢酶和电解质释放进入血液循环为特征的综合征[1]。临床表现从无症状的轻度CK升高到危及生命的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、严重的电解质紊乱和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等。RM的潜在病因有多种，包括物理性原因如过量运动、肌肉挤压伤、极端体温(高热、低热)、电击等，及非物理性原因如药物、毒物、感染、代谢紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及遗传相关因素等[2]。创伤或肌肉挤压是RM的常见病因，在一项纳入2 371例RM患者的研究中发现与横纹肌溶解最常见的临床情况包括创伤(26%)、制动(18%)、脓毒症(10%)、血管手术(8%)和心脏手术(6%)[3]。下肢严重损伤如胫骨骨折，并发骨筋膜室综合征或导致骨筋膜室综合征的缺血再灌注可能诱发横纹肌溶解；高压电击伤或大面积Ⅲ度烧伤，也可直接导致肌纤维损伤而出现RM。交通事故后困在车内或地震中困于倒塌建筑物中的人群，肢体制动如髋关节骨折的老年患者，手术中长时间保持固定体位造成的肌肉受压，或是在手术中血管长时间闭塞，均可能导致RM[4]。

1 创伤性RM的病理生理学

创伤导致的横纹肌肌肉损伤，细胞膜破坏，或ATP消耗性减少，导致Na+和Ca2+内流[5]，而高Ca2+水平可导致肌肉收缩时间延长，导致ATP进一步下降，也可直接促进细胞裂解[6]，这些机制均可触发炎症性肌溶解级联反应，最终引起横纹肌细胞死亡，将细胞内容物如钾、钙、钠、磷酸盐、肌红蛋白、CK等释放到血液循环中。在横纹肌溶解过程中，肌红蛋白水平超过血液蛋白结合能力，在酸性环境中可通过阻塞肾小管、氧化机制和直接血管收缩作用而损害肾脏[7]。肌红蛋白还可通过与Tamm-Horsfall蛋白相互作用，形成颗粒状铸型，导致肾小管梗阻和肾损伤[6]。

2 创伤性RM的诊断

2.1临床表现 RM传统三联征包括急性或亚急性肌痛、短暂性肌无力和颜色较深的尿液[8]，但这种情况仅发生在10%的患者中。临床最常见的症状包括肌肉疼痛(80%)、肌无力(70%)和肌肉肿胀(8%)[9]。较常见的非特异性症状包括发热、虚弱、心悸、心动过速、恶心、呕吐、精神错乱、躁动、少尿或无尿[10]。肌肉无力则以双下肢近端最常受到影响[11]。

2.2实验室检查 横纹肌溶解的特征性标志是CK和其他血清肌酶升高，其中CK-MM亚型最能反映横纹肌损伤，阈值水平是正常值上限的5倍或大约1 000IU/L[12]。CK水平通常在横纹肌损伤后2～12h升高，在24～72h达到峰值，5～10d后逐渐下降[13]。一项Meta分析表明，挤压损伤综合征患者中，平均CK水平和AKI的风险相关，但创伤以外的其他原因所致横纹肌溶解的CK水平则不能预测AKI风险[14]。若持续监测CK水平呈升高趋势或在治疗后未能下降，则提示存在持续的肌肉损伤或肾功能衰竭的进展。RM的诊断或治疗并不需要血清肌红蛋白水平，因为肌红蛋白比CK清除速度更快，因此对诊断横纹肌溶解的敏感性较低。其他常规检查应包括心电图(ECG)、全血计数(CBC)、电解质、肾功能和肝功能、CK、尿酸和尿检[12]。如果尿中肌红蛋白水平超过100mg/dl，则会出现可见的肌红蛋白尿[7]。诊断横纹肌溶解综合征不需要额外的检查，例如肌电图(electromyography,EMG)、核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和肌肉活检等，这些检查通常仅用于怀疑有潜在炎性肌病的患者。

3 主要并发症

创伤导致RM的并发症包括严重的电解质紊乱、低血容量休克、代谢性酸中毒、骨筋膜室综合征(acute limb compartment syndrome，ALCS)，危及生命的AKI和DIC。电解质异常包括高钾血症、高磷血症、低钙血症和低镁血症。高钾血症和低钙血症可导致心律失常和死亡[15]。1/4患者发生肝功能障碍，可能是多因素导致的[16]。横纹肌溶解可涉及多个器官系统，严重者可导致器官衰竭甚至死亡。

3.1骨筋膜室综合征 ALCS是指由骨、骨间膜、肌间隔、深筋膜等组成的所有密闭的解剖空间，即筋膜室内任何原因造成的组织间隙压力超过灌注压，导致筋膜室内组织如肌肉神经等急性缺血所致的一系列征候群[17]。ALCS是重度横纹肌溶解的潜在并发症，可在液体复苏后发生，伴有肢体和肌肉的水肿加重，最常发生在严重创伤后，尤其是长骨骨折。所有会减少筋膜室容量或增加筋膜室内液体量的情况都会升高骨筋膜室内压力，增加骨筋膜室综合征的风险。出现与受伤程度不一致的疼痛、受累肌肉被动拉伸时疼痛以及有坚硬“木质”感的紧绷筋膜室，监测舒张压与筋膜室压力差值(Δ压力值)≤30mmHg强烈提示ALCS[18]。超过6h诊断该并发症会导致不可逆转的肌肉损伤或坏死。

3.2AKI AKI是RM的一种严重并发症，AKI患者中7%～10%归因于RM[19]，其病理生理机制包括细胞外液流入损伤的肌肉形成的“第三间隙”导致低血容量、肾缺血，继而肾素-血管紧张素系统(RAS)、抗利尿激素(ADH)和交感神经系统(SNS)的稳态激活，肾血管收缩，出现血红素色素管型导致的肾小管阻塞以及游离可螯合铁导致的肾小管损伤。近年Boudhabhay等证明横纹肌细胞损伤释放的肌红蛋白触发了肾小管间质补体激活，这可能是横纹肌溶解导致肾损伤的另一种致病机制[20]。

3.3DIC 少数重度RM会因受损肌肉释放凝血活酶和其他促血栓形成物质而引起DIC的发生，是RM的严重并发症。

4 RM的治疗

RM治疗原则包括停止进一步的横纹肌损伤，积极液体复苏，预防急性肾功能衰竭，快速识别潜在的危及生命的并发症。

4.1积极治疗原发病、终止肌细胞破坏 疑似ALCS时立即降低筋膜室的所有外部压力，移除包扎、夹板、石膏托或其他紧束性覆盖物。肢体应与躯干保持同一水平，有助于避免因动脉血流量减少及重力依赖性肿胀所致筋膜室压力增加。绝大多数ALCS根治性治疗都是筋膜切开减压术，以充分降低受累筋膜室的压力从而减轻神经血管损害[21]。如果舒张压与筋膜室压力之差(Δ压力值)≤30mmHg，则必须考虑行切开减压术减压筋膜[10]。延迟筋膜切开减压术会增加各种并发症发生率。

4.2积极液体复苏，保证有效循环血量及肾脏灌注 积极液体复苏是RM治疗的关键。液体的选择包括平衡晶体液如乳酸林格氏溶液或0.9%生理盐水。但0.9%的生理盐水输注过多可导致医源性高氯血代谢性酸中毒，从而降低尿液肌红蛋白的清除率[7]，因此临床补液治疗优选乳酸林格氏溶液。而补液速度一般以400mL/h起始，最高可达1.5L/h，目标尿量为1～3mL/(kg·h)，最高可达300mL/h[22]。补液目标为血浆中的sCK水平下降至≤1 000IU/l。补液量应当个体化，需考虑的因素包括年龄、体质量指数(BMI)、创伤类型以及估测继续丢失量。补液治疗的同时应进行频繁的监测评估，补液3～6L的同时至少监测6h尿量。而对于无尿的患者，补液治疗可导致肺水肿，则需综合评估、谨慎使用[5]。以往有观点认为碱化尿液可抑制肌红蛋白的氧化还原循环和脂质过氧化，减少肾小管损伤，建议静脉输液加入碳酸氢钠调节尿液pH值>6.5，以促进肌红蛋白的肾脏排泄，并减少尿酸中毒[6]。但目前并没有明确的临床证据表明碱化尿液预防AKI的效果优于水化尿液[23]。在横纹肌溶解诱导性高磷血症患者中，碱化尿液会增加肾小管内磷酸钙沉积的风险。且大剂量的碳酸氢钠可能会加重低钙血症的程度[13]。因此目前建议谨慎使用碳酸氢钠。

4.3利尿排出肾小管中的肌红蛋白，防止肾功能损害 部分研究建议利尿加速肌红蛋白的排泄、减轻其对肾小管的堵塞和毒性。呋塞米使用不受尿量限制，且有排钾作用，故曾被强烈推荐利尿[10]；甘露醇有渗透性利尿作用，认为可促进肾血流量增加，减少肾铸型形成，清除氧自由基，减轻对肾脏的氧化损伤[5]。近来研究显示，没有随机对照试验证据表明，甘露醇、呋塞米在减少急性肾损伤、减少透析或降低病死率方面有额外的优势。一篇对37项相关研究的统计分析文章显示，积极早期容量复苏应继续作为治疗的重点，使用甘露醇是不太合理的[24]。与甘露醇类似，呋塞米[9，25]也并没有显示出对治疗RM的益处。因此最新指南推荐，针对RM不建议常规使用呋塞米和甘露醇等利尿剂[26]。

4.4持续肾脏替代治疗 对于肌酐升高或危及生命的高钾血症、高钙血症或高氮血症的患者，应考虑肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)[5]。CRRT可以有效的清除重度横纹肌溶解患者体内肌酸激酶和肌红蛋白水平，促进肾功能快速恢复[27]。研究统计4%～20%的横纹肌溶解引起的AKI患者通常需要CRRT[28]。McMahon评分可用于预测AKI需行肾脏替代治疗的风险[29]。该风险预测模型中的变量包括年龄、性别、横纹肌溶解的基础病因以及初始实验室检测值(钙、肌酸激酶、磷酸盐和碳酸氢盐)。McMahon评分<5提示需行CRRT，其死亡风险2%～3%，而评分>10提示该风险50%～60%。最新研究显示，横纹肌溶解相关的AKI患者进行CRRT治疗的终止时机可能与CK水平无关，而取决于患者肾功能恢复水平[30]。

横纹肌溶解是导致创伤患者病情进展的一种常见的临床综合征。去除导致横纹肌进一步坏死的因素是阻断病情继续进展的关键，积极液体复苏、保证肾脏灌注能有效预防AKI。后期需要更多高质量多中心随机对照试验比较标准化静脉液体治疗与碳酸氢钠和(或)甘露醇、呋塞米输注对AKI预防效果，以指导临床液体治疗。

作者贡献声明：龚俊：论文撰写；姚宣、马倍、邓小琴、杨渝：文献检索及分析；陈玺：选题、文章设计、论文修改