刘艳飞， 高蕊， 徐凤芹， 刘玥

血管衰老相关细胞模型的研究进展*

刘艳飞1， 高蕊2， 徐凤芹1， 刘玥3△

（1中国中医科学院西苑医院老年医学二科，北京 100091；2中国中医科学院西苑医院临床药理研究所，北京 100091；3中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091）

血管衰老；细胞模型；衰老相关分泌表型

近年来，人类寿命显著增加，人口老龄化现象越来越严重，以糖尿病、心血管疾病、痴呆和阿尔茨海默病为代表的增龄性疾病的发病率和死亡率逐年上升，人口老龄化严重影响了人类的身体健康和生活质量。衰老是生物体的必然结局，深入研究衰老及衰老相关疾病发生发展的机制，延缓衰老、减少衰老相关疾病的发生对人类健康事业具有重要意义。血管衰老是机体衰老的始动环节，而血管细胞衰老是血管衰老的病理基础［1-2］，血管平滑肌细胞和血管内皮细胞均参与了血管衰老的过程［3］。构建血管衰老模型，模拟人类衰老表型是完善衰老机制和药物研发等研究的重要工具。本文就近年来血管衰老相关细胞模型的建立方法进行综述，为血管衰老相关研究提供参考。

1 细胞衰老的特征

细胞衰老是细胞在有限的分裂次数后，丧失合成DNA及增殖能力，细胞进入不可逆的生长停滞过程中，主要分为复制衰老和应激诱导的早熟衰老两种类型。细胞在有限次数的分裂后，逐渐丧失合成DNA及增殖能力，但其基本代谢过程仍能维持，这种现象称为复制衰老，又称为生理性衰老，是正常细胞的必然结局［4］。细胞受到炎症反应、氧化应激、DNA损伤和线粒体功能障碍等各种外界因素刺激造成永久的、不可逆的增殖停滞，称为应激诱导的早熟衰老。细胞衰老的基本特征为细胞周期停滞、细胞间隙增宽、细胞体积增大、形状扁平、凋亡抵抗等。细胞衰老时，衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase， SA-β-Gal）活性升高，衰老相关蛋白p53、p21、p16等细胞周期抑制蛋白表达增加，它们可视为细胞衰老的主要标志物［5］。与凋亡细胞不同的是，衰老细胞仍有代谢活性，可分泌炎症因子、生长因子、趋化因子、蛋白酶等衰老相关分泌表型（senescence-related secretory phenotype， SASP），这些SASP介质可诱导该细胞本身和周围细胞进一步衰老，从而放大和扩散细胞衰老［6］。短期内衰老细胞的产生有助于机体胚胎发育、修复损伤和抑制肿瘤等，而衰老细胞长期积聚会导致机体衰老和衰老相关疾病的发生［7］。

2 血管衰老相关细胞模型

血管细胞衰老模型多种多样，其建立方法主要为采用不同的诱导剂，如葡萄糖、棕榈酸（palmitic acid， PA）、葡萄糖联合PA、D-半乳糖（D-galactose， D-Gal）、过氧化氢（hydrogen peroxide， H2O2）、血管紧张素II（angiotensin II， Ang II）、氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， Ox-LDL）等进行诱导，可根据研究内容的不同选择不同的研究模型，使研究更具科学性。

2.1葡萄糖诱导的细胞衰老葡萄糖是人体必需的物质，正常生理状态下参与机体的各种生理过程，但过量的葡萄糖可加重细胞功能障碍、引起细胞衰老。Khemais-Benkhiat等［8］建立血管细胞衰老模型时应用葡萄糖诱导的方法，高糖增加了内皮细胞的氧化应激水平，诱导组织因子和局部血管紧张素的表达，局部血管紧张素通过氧化还原作用上调钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1（sodium-dependent glucose transporter 1， SGLT1）和SGLT2的表达，增加糖毒性，进而加速内皮细胞的衰老和功能障碍。将人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells， HUVECs）暴露于高浓度（25 mmol/L）和低浓度（1.5mmol/L）葡萄糖时会加速衰老标志物的出现，降低内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）的活性，当HUVECs交替暴露于低浓度和高浓度葡萄糖时，衰老标记物和eNOS活性的降低会更快地出现［9］，该发现将有助于阐明与葡萄糖耐受不良相关的内皮功能障碍以完善糖尿病患者的治疗方案。HUVECs在高糖条件下端粒长度缩短［10］，细胞在基底膜上形成小管网络的能力受损［11］，从而诱导细胞衰老的发生。高糖处理的HUVECs后细胞内活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平及炎症相关因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达增加，高糖可通过增加细胞内氧化应激和炎症水平诱导细胞衰老［12］。除此之外，高糖具有神经系统毒性作用，可诱导神经细胞衰老，加速与增龄相关的神经元损伤。研究者选择高浓度葡萄糖作为高糖应激条件诱导神经细胞后，神经细胞中ROS的产生增加，细胞活力降低，SA-β-Gal染色的衰老细胞增多，高糖培养液刺激下成功制备神经细胞衰老模型［13］。血管内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的始动因素，是糖尿病血管病变的早期标志。血糖代谢异常与细胞内皮功能障碍有关，在高糖环境中，血管内皮功能易发生紊乱，细胞活力降低，细胞增殖被抑制，内皮细胞逐渐衰老，高糖诱导的内皮细胞衰老和功能障碍亦是心血管风险增加的原因之一，高糖可通过诱导组织因子和局部血管紧张素的表达、加速端粒长度缩短、增加细胞内氧化应激、促进炎症因子分泌等途径促进血管细胞衰老。因此，基于糖代谢紊乱与血管内皮功能障碍之间的关系，高糖诱导的细胞衰老成为研究血管细胞衰老及相关疾病发生机制的重要模型。

2.2PA诱导的细胞衰老PA是人类血浆中常见的饱和脂肪酸，过量的PA可促进内皮功能障碍，诱导细胞损伤，加速细胞衰老［14］。PA处理胰岛内皮细胞后细胞的SA-β-Gal染色的衰老细胞增多，衰老相关基因和的表达增加，细胞核体积增大、亮度增加，胰岛内皮细胞出现衰老状态与PA抑制Akt活化，Akt下游信号FoxO4的磷酸化降低有关［15］。棕榈酸钠孵育HUVECs后HUVECs表现出衰老相关特点，p62的表达水平增高，自噬体和溶酶体的融合降低可能是HUVECs衰老的原因［16］。PA诱导的高脂状态可损伤血管内皮功能，加速细胞衰老，衰老的血管内皮细胞较正常细胞在形态和功能上更易于形成动脉粥样硬化，促进血管衰老的发生。PA诱导的细胞衰老适用于研究体内高脂状态与血管衰老及血管衰老相关疾病之间的关系。

2.3葡萄糖联合PA诱导的细胞衰老临床上，高糖、高脂环境加速血管内皮衰老和动脉粥样硬化的发生。D-葡萄糖联合PA培养人主动脉内皮细胞后细胞活力降低，SA-β-Gal染色细胞数量增加，p16和p21表达增加，线粒体ROS的产生增加，细胞增殖能力和线粒体膜电位水平降低，提示高糖联合高脂可降低细胞线粒体膜电位，增加ROS生成引起的DNA损伤累积，加速血管内皮细胞的衰老进程［17-18］。同时，高糖和高脂可加重细胞内的炎症状态，促进细胞衰老［19］。高糖和高脂刺激可造成血管内皮完整性丧失和功能紊乱，加速血管衰老，促进血管并发症的形成。体外高葡萄糖和PA联合模拟人类体内糖脂代谢异常诱导的细胞衰老，探索高糖高脂与血管衰老之间的关系及可能机制，有助于寻找延缓血管衰老的方法。

2.4D-Gal诱导细胞衰老正常状态下，D-Gal经肝脏代谢成葡萄糖；当D-Gal浓度较高时，细胞活力降低，衰老细胞增加。D-Gal广泛应用于构建实验性细胞衰老模型，是经典的衰老细胞模型构建方法。用含D-Gal的培养液孵育血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）后，SA-β-Gal阳性染色衰老细胞增多，衰老相关蛋白p16、p21和p53表达增加，细胞停滞于G1期不能进入S期，提示D-Gal可使细胞周期停滞并引起VSMCs衰老［20］。D-Gal处理H9c2细胞后SA-β-Gal阳性染色衰老细胞增多，细胞中CD38表达和ROS含量显著增加，提示D-Gal可增加心肌细胞的氧化应激并促进细胞衰老［21］。

2.5H2O2诱导细胞衰老氧化损伤是细胞衰老模型常用的方法，H2O2作为小分子氧化剂可通过生物膜系统诱导氧化应激引起细胞的衰老，因而可用于氧化损伤致血管细胞衰老模型的建立。H2O2作用于HUVECs后细胞体积增大、边界不清，SA-β-Gal染色细胞增多；H2O2引起HUVECs衰老的机制与下调自噬活性［22］、自噬相关蛋白beclin-1和LC3-II表达减少［23］、SIRT1蛋白表达减少［24］等相关。H2O2预处理HUVECs后炎症因子分泌增多，氧化应激增加，即H2O2通过诱导慢性炎症和氧化应激促进细胞衰老［25-26］。

2.6Ang II诱导细胞衰老Ang II作为刺激因素可加速细胞衰老［27］。含Ang II的完全培养液作用于HUVECs后，SA-β-Gal染色阳性细胞明显增多，ROS生成增多，p53和发动蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）表达增加，其机制是Ang II增加乙酰化修饰，从而诱导Drp1表达，最终导致HUVECs衰老［28］。Ang II可诱导血管细胞线粒体裂变和内质网应激，促进炎性表型分泌，抑制p53的泛素化和降解，加速血管细胞衰老［29-30］。有研究报道，Ang II可使α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor， α7 nAChR）活性降低，激活α7 nAChR可缓解Ang II诱导的VSMCs衰老，α7 nAChR可能是治疗Ang II相关血管衰老疾病的潜在靶点［31］。Ang II在血管衰老中的作用得到越来越多的重视，衰老机体组织中Ang II分泌增多，使用Ang II受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂后可逆转血管增龄的改变［32］。Ang II与血管衰老关系密切，Ang II是衰老相关性血管疾病（如高血压、冠心病等）发生发展的重要病理因素，Ang II可通过诱导内皮细胞衰老引起内皮功能失调。深入研究Ang II在血管衰老中的作用，有望为延缓Ang II相关血管衰老疾病提供策略。

2.7Ox-LDL诱导细胞衰老生理状态下机体含有丰富的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL），LDL在多重因素作用下易被氧化成Ox-LDL，过多的Ox-LDL可引起内皮功能障碍，从而诱导细胞衰老［33］。Ox-LDL可降低人冠状动脉内皮细胞活力，衰老相关蛋白p53和p16的表达显著增加，在此过程中，细胞自噬及清除能力均显著降低，Ox-LDL可通过抑制自噬诱导细胞衰老［34］。另有研究报道，Ox-LDL使ROS生成增加，提示Ox-LDL可通过氧化应激诱导血管细胞衰老［35］。血管衰老与动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）密切相关。AS是以血管壁脂质沉积为特征的慢性血管疾病，从循环摄取的LDL在动脉壁转变为Ox-LDL；Ox-LDL可损伤血管内皮功能而诱导细胞衰老，促进AS，加速血管衰老；Ox-LDL被认为是AS的独立危险因素，与易损斑块密切相关［34］。Ox-LDL诱导可建立血管细胞衰老模型，深入研究Ox-LDL在血管细胞衰老中的作用有助于临床调控AS、延缓血管衰老。

3 总结

衰老是一个复杂的生物过程，除了外在的衰老表现，其主要特征是组织和器官的功能下降、结构退化、适应性和顺应性减低，增加多种慢性疾病的发病率和死亡［36］。探索衰老的发生机制、延缓衰老相关疾病的发生具有重要意义。构建血管衰老相关细胞模型、模拟人类衰老表型是完善衰老机制和药物研发等研究的重要工具之一。根据血管衰老及血管衰老相关疾病形成的病因进行干预，进而构建符合研究需要的病理模型，可以用于研发新药或验证科学假说。

复制性衰老更贴近衰老的真实状态，但其实验周期较长、耗费较多的人力物力财力，而诱导型衰老造模时间较短，模型容易成功，但是其亦存在一定的缺点。模型建立过程中，不同诱导剂的使用对细胞产生一定的损伤，而诱导剂造成的损伤在细胞的自然衰老过程可能较少出现，因此诱导剂建立的血管细胞衰老模型与自然衰老模型可能存在一定的差异［37］。通过对不同物质诱导血管衰老相关细胞模型的方法进行比较可知，诱导剂的使用浓度存在较大差异，这可能与实验选用的细胞种类不同、造模时间长短不同有关。成功构建血管衰老细胞模型是研究开始的重要前提，而血管衰老细胞模型多种多样，各具特色，应根据拟开展的具体研究内容、研究目的的不同选择更为合适的模型，以期与临床病理表现相符，使研究更具科学性。不同方法诱导建立不同的血管衰老细胞模型有其不同的适用研究内容，如氧化损伤是细胞衰老模型常用的方法，H2O2可用于氧化损伤致血管细胞衰老模型的建立［38］；高糖、高脂的使用可模拟糖脂代谢紊乱对血管细胞衰老的影响；Ang II是衰老相关性血管疾病（如高血压、冠心病等）发生发展的重要病理因素，其与血管细胞的异常增殖和迁移、氧化应激、血管炎症等有关［28］。

血管衰老细胞模型建立成功与否需要有相关指标的验证，但目前对于不同方法诱导模型评价时选用的衰老相关检测指标尚无统一标准，不同的研究选用的指标不尽相同，多数文献选用SA-β-Gal染色、细胞形态改变、衰老相关蛋白累积、细胞周期改变等指标进行细胞衰老模型的验证。模型建立过程中诱导剂的使用浓度及造模时间存在较大差异。因此，后续开展血管衰老和血管衰老疾病相关体外实验研究时应注重血管衰老细胞模型的建立及评价，为血管衰老疾病的防治提供更多科学依据。

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Research advances on vascular aging-related cellular models

LIU Yan-fei1， GAO Rui2， XU Feng-qin1， LIU Yue3△

（1，，100091，；2，，100091，；3，，100091，）

Vascular aging is the initial stage of aging. The establishment of vascular aging model is critical to the investigation and drug selection of aging. Different inducers such as glucose， palmitic acid （PA）， glucose combined with PA， D-galactose， hydrogen peroxide， angiotensin II， oxidized low-density lipoprotein have been reported to contribute to vascular aging. Here we review different vascular aging-related cellular models used in recent years.

Vascular aging； Celluar model； Senescence-related secretory phenotype

R363； R329.2+5

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.03.024

1000-4718（2022）03-0572-05

2021-10-09

2022-01-14

［基金项目］国家自然科学基金优秀青年基金资助项目（No. 82022076）；中国中医科学院优秀青年科技人才培养专项（No. ZZ15-YQ-017）

Tel： 010-62835303； E-mail： liuyueheart@hotmail.com

（责任编辑：林白霜，罗森）