李思萱 综述 田雪丽 黄永辉 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

胆结石是临床上最常见的良性胆道系统疾病。尽管大多数胆结石患者无明显的临床症状，10%～25%的患者会发展为胆道疼痛，或出现胆囊炎、胰腺炎等并发症[1]。胆总管结石在我国的患病率最高，占胆结石患者的5%～29%[2]。随着内镜技术的发展，胆总管结石的治疗越来越趋向于微创化发展，目前内镜手术已经成为胆总管结石的首选治疗方式[3]。尽管内镜取石已发展为一项安全、成熟的技术，术后远期并发症，包括复发性结石、胆囊炎、胆管炎等也逐渐受到重视。内镜取石术后远期并发症的发生与Oddi括约肌结构的破坏与功能的减弱或丧失密切相关。本文对胆总管结石内镜取石术后远期并发症及目前临床上保护Oddi括约肌功能的方法进行文献总结。

1 Oddi括约肌的解剖结构与生理功能

Oddi括约肌是包绕在胆总管末端、主胰管和Vater壶腹部周围的神经肌肉复合体，主要由胆总管括约肌、胰管括约肌、壶腹部括约肌组成，长度4～6 mm[4]。三部分括约肌相互配合，通过自主收缩和舒张共同调节胆道和胰管压力，从而维持肝、胆、胰系统微生态的稳定。

Oddi括约肌主要具有3种生理功能：调节进入十二指肠的胆汁量；防止十二指肠内容物反流至胆管和胰管；充盈胆囊[5]。其生理功能的实现主要依赖于Oddi括约肌Cajal细胞引起的节律性的主动收缩，即蠕动波。内镜下Oddi括约肌测压术(sphincter of Oddi manometry，SOM)是直接评价Oddi括约肌运动与功能的唯一方法[6]。SOM的相关研究表明，Oddi括约肌的基础压力约为15 mm Hg，在此基础上叠加的蠕动波起源于胆总管下端，收缩频率为2～6次/min，压力范围为十二指肠腔压力以上50～140 mm Hg，收缩方向主要是顺行[5]。正常情况下，Oddi括约肌基础压高于胆管压或胰管压，胆管压高于十二指肠内压，从而可以有效防止肠胆反流、细菌逆行感染等病理情况的发生。

2 胆总管结石内镜治疗的远期并发症

目前，内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是单纯胆总管结石的主要诊断方式。2016年欧洲指南推荐术者应根据乳头和胆道解剖、结石的位置、大小、数量决定具体的取石方式，包括内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)、内镜下乳头括约肌球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)、内镜下乳头括约肌大球囊扩张术(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)[3]。EPLBD主要用于大结石、困难结石的治疗，可单独应用或与内镜下乳头括约肌小切开术(small endoscopic sphincterotomy，sEST)联合应用[7]。

内镜手术完全或部分破坏Oddi括约肌的完整性，阻断Oddi括约肌的神经回路，引发其抗反流等功能的丧失，从而导致多种远期并发症的发生，包括复发性胆管结石、胆囊炎、胆管炎、胆管恶性肿瘤[7～9]。Oddi括约肌基础压力、胆管十二指肠压力梯度在EST术后15年仍维持低位，仅有少数患者可以观察到残存Oddi括约肌的蠕动波[10]。

2.1 复发性胆管结石

内镜取石术后Oddi括约肌功能障碍所引起的肠胆反流是结石复发的主要原因。Tanaka等[11]和Kageoka等[12]报道EST术后分别有12.3%(44/359)、11.1%(29/262)患者结石复发，复发时间分别为术后平均33、39.3月。Kojima等[13]报道EPBD术后6.8%(31/453)患者结石复发。Murabayashi等[14]报道EPLBD术后17%(16/93)患者结石复发，复发时间平均术后12.7月。

EPBD可以有效降低结石复发。一项倾向性得分匹配的队列研究[15]显示，EPBD组和EST组结石复发率分别为8.5%和15.0%(P=0.044)。EPBD术后18 d相较于术前Oddi括约肌基础压力保留约70%，Oddi括约肌收缩相位压力无明显变化[13]。Natsui等[16]报道对于直径≤8 mm胆管小结石患者，EPBD组结石复发率4.4%，显著低于EST组12.7%(P=0.048)；EPBD是直径>8 mm胆管结石患者发生远期并发症的独立危险因素。

内镜取石术后复发的结石类型与术前的结石类型无关，大多数为胆色素性[11，12]。胆色素结石的形成与革兰氏阴性菌释放的β-葡萄糖醛酸酶有关[11]。Fujimoto等[17]报道胆道积气是EST术后复发性胆管结石的独立危险因素，并促进十二指肠内容物反流至胆管。Jeon等[18]报道内镜取石术后复发组胆总管直径仅恢复(1.4±2.3)mm，显著小于非复发组(2.7±1.7)mm(P=0.002)，提示胆汁淤积在其中起一定的作用。Oliveira-Cunha等[19]推测术后复发性结石的发生与细菌上行感染胆道、胆汁淤积有关。综上所述，内镜取石术后Oddi括约肌功能丧失，出现肠胆反流和胆道细菌定植，细菌产生的内毒素、酶等诱发胆色素性结石的产生；同时，胆汁淤积使胆汁中细胞毒性成分持续刺激胆管系统，导致慢性炎症的发生。

2.2 胆囊炎和胆管炎

Fujimoto等[17]报道EST术后7.5%(39/522)患者并发胆囊炎，中位发病时间为EST后3.2年，且胆囊炎均继发于EST后新发的胆囊结石，与术后胆道积气有关，提示肠胆反流在其中的重要作用。Li等[20]研究显示，EPBD术后胆道积气的发生率与球囊扩张直径呈正相关，提示小直径EPBD可有效减少反流所导致的远期并发症的发生。此外，Lee等[21]报道急性胆囊炎发生的危险因素包括内镜取石后未发生胆管扩张(胆总管直径<11 mm)或黄疸(总胆红素<1.3 mg/dl)，提示该类患者可考虑做预防性胆囊切除术。

Lu等[22]报道EST和EPBD术后远期分别有10.34%(51/493)和4.12%(7/170)患者发生胆管炎，前者的发生率明显高于后者，2组患者的基本情况并无显著差异。这可能与EST直接破坏Oddi括约肌后引起长期肠胆反流，EPBD仅引起一过性肠胆反流有关[23]。

2.3 胆管恶性肿瘤

内镜手术是否增加胆管恶性肿瘤的发生仍存在争议。理论上，Oddi 括约肌完整性遭到破坏，胰胆反流和肠胆反流时间延长导致胆道细菌移植，胆汁淤积导致脱氧胆酸盐和磷脂酶A2等细胞毒性成分反复刺激上皮细胞，从而引起胆管慢性炎症，最终增加胆管上皮细胞异常增殖、恶性转化的风险[24]。Tanaka等[11]报道410例EST术后3例新发胆管癌，发病时间分别为术后3、59、119个月。

一项前瞻性病例对照研究[25]将50例分为EST组和对照组，每组25例，前者因胆道良性疾病接受EST，后者未进行过内镜手术，胆道系统细胞学检查和p53免疫学检查显示，2组均未发现可疑或阳性的恶性肿瘤样本，EST组和对照组上皮异型率分别为32%和8%，前者显著高于后者(P=0.034)。因此，内镜手术可能引起胆管上皮反应性增生，而非癌前病变。对瑞典人群的一项大型队列研究[26]显示，27 708例因良性疾病行ERCP后，胆管、肝脏、胰腺恶性肿瘤发生率显著提高，但是否行EST对恶性肿瘤的发生率无明显影响。胆囊切除术患者比未切除者ERCP后2年及以上发生胆管、肝脏、胰腺恶性肿瘤的风险显著降低，前者标准化发生率比(standarized incidence ratios,SIR)为2.3(95%CI：1.8～2.9)，后者SIR为3.4(95%CI：3.0～4.0)。同时，Mortensen等[27]研究显示，随着随访时间的延长，恶性肿瘤发生率逐渐降低，术后第1、2、3～5、>5年发生率分别为404/100 000人年、79/100 000人年、42/100 000人年、27/100 000人年。以上研究结果提示，恶性肿瘤风险的提高与ERCP或EST的操作过程无关，与胆总管结石等良性疾病本身有关，或是已存在的早期胆管恶性肿瘤被漏诊[28]。因此，内镜取石很可能与胆管恶性肿瘤的发生无关。

3 Oddi括约肌功能的保护

内镜手术取石对Oddi括约肌的损害与许多远期并发症的发生有关，因此，人们越来越重视如何在术中保留Oddi括约肌的功能或在术后促进Oddi括约肌的修复。

3.1 替代EST的内镜术式

临床上EPBD和EPBLD可以作为胆总管结石的一线治疗方式，从而代替EST进行取石[1，29]。一项关于EPBD是否保留Oddi括约肌功能的随机对照研究[30]显示，EPBD对Oddi括约肌的保护并不完全，EPBD术后1年胆道压力各项数值较术后1周有明显恢复(P<0.05)，但仍显著低于术前(P<0.01)。相比EST，EPBD术后1周、1年SOM各项指标更优(P<0.01)，说明后者能更好保留括约肌功能，从而减少远期胆道并发症的发生率。然而，一项包含25项随机对照研究的meta分析[31]显示，相对于其他内镜手术，EPBD一次取石成功率较低、机械碎石应用率较高，十二指肠穿孔、出血发生率较低，术后胰腺炎发生率较高。综上，EPBD更适用于伴发壶腹周围憩室、凝血功能障碍，且结石直径较小(<8 mm)的患者，因此，其在临床上的应用较为局限。对于直径较大的结石，可以考虑单独使用EPLBD。然而，EPLBD对Oddi括约肌功能的影响与EST相当，未显著降低远期并发症的发生，且EPLBD中使用较大球囊(>15 mm)会增加严重不良事件的发生[4,32]。因此，EPLBD的安全性与并发症有待进一步研究。

对于困难结石的取石方式，我国普遍采用sEST+EPLBD，以在保证取石成功率的基础上，部分保留Oddi括约肌的解剖学完整性[33]。双金权等[34]报道EPLBD的球囊扩张直径在2.0 cm以内时，手术操作方便、安全性高，且取石效果良好。然而，现在尚无明确的临床证据表明sEST可以保留Oddi括约肌的功能，从而降低远期并发症发生率。除此之外，Jun等[35]尝试对10例胆总管小结石(直径<11 mm)采用自膨胀式金属支架扩张十二指肠主乳头，从而建立取石通道，利用网篮取石或机械碎石后取石，结石清除率100%，未发生早期不良事件，取石7 d后SOM显示Oddi括约肌功能保存良好，且对接受双重抗血小板药物的患者有较高的安全性[35，36]。由于病例数较少、随访时间短，需要进行大宗病例前瞻性对照研究以明确该技术对于胆总管结石的疗效。

3.2 经十二指肠Oddi括约肌修复术

经十二指肠Oddi括约肌修复术指利用修复性手术重建医源性损伤的Oddi括约肌结构的完整性，促使Oddi括约肌功能的主动恢复[37]。Dong等[38]对14例EST术后复发性结石行Oddi括约肌修复手术，采用开腹经十二指肠入路，切开十二指肠前壁后，导管穿过十二指肠乳头至胆总管，间断缝合损伤的Oddi括约肌以修复，并将引流管置入胆总管4周，围术期并发症发生率为14.3%，包括1例胆漏、1例切口感染，平均随访时间39.5月，除1例因重度胆汁性肝硬化反复出现胆管炎外，其余13例(92.8%)远期预后良好。然而，该研究缺乏SOM、胆道细菌培养等指标，不能明确修复术对Oddi括约肌功能的恢复情况。

3.3 内镜夹闭乳头成形术(endoclip papilloplasty，ECPP)

黄永辉等[39]尝试应用ECPP促进Oddi括约肌功能的恢复，即EST成功取石后在胆管及胰管内放置塑料支架，应用和谐夹线形夹闭已切开的十二指肠乳头。动物实验研究[40]显示，EST联合ECPP术后3周内镜下仅见乳头轻微扩张和变形；乳头组织学显示术后3周发生轻微的炎症反应、出血少、创面整洁、修复效果佳，术后24周创面结缔组织进行纤维修复；SOM显示术后3周Oddi括约肌压力与术前无显著差别。在此基础上，该研究团队对30例胆总管结石(直径≥10 mm)行EST+ECPP，6例(20%)出现轻度ERCP后胰腺炎，在平均18个月随访中，仅1例(3.3%)结石复发；术后3周SOM结果显示，Oddi括约肌基础压、收缩幅度、收缩频率可恢复至术前水平[41]。由此可见，ECPP在一定程度上可以保留Oddi括约肌的功能，未来需要长期随访和大规模人群研究证实其疗效。

4 小结

综上所述，尽管内镜手术是胆总管结石的一线处理方式，但其破坏Oddi括约肌所导致的复发性胆管结石、胆囊炎、胆管炎等远期预后问题应引起人们的重视。目前，不同内镜术式对Oddi括约肌功能和远期并发症的影响的相关研究显示，内镜医师可以根据乳头和胆道解剖、结石的位置、大小、数量等因素，在保证取石成功率和安全性的基础上，选择相对较好保留Oddi括约肌功能的术式。此外，术中使用自膨胀式金属支架扩张十二指肠主乳头、术后经十二指肠修复Oddi括约肌、联合ECPP，可在一定程度上保留或恢复Oddi括约肌的功能，但仍需进一步研究。