张姣，黄雅群，白嘎力，曹明雪，于芝颖，文睿婷，封宇飞

(1.北京大学人民医院药剂科，北京 100044；2.北京大学医学部药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

早产指妊娠满28周至不足37周间分娩，是围生儿死亡和各种疾病高发的主要原因之一，延长妊娠对降低围生儿的伤残率和死亡率具有重要意义[1]。利托君作为高选择性β2受体激动剂，是目前美国食品药品管理局(FDA)唯一批准用于抗早产治疗的宫缩抑制剂，但在抑制宫缩的同时，可导致母体心血管副作用，其中以肺水肿最为严重，不仅影响母体呼吸，还可引起胎儿宫内窒息[2]。本文通过报道北京大学人民医院(以下简称“我院”)1例利托君致急性肺水肿病例，并结合国内外已报道的文献进行综合分析，为利托君的安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1病例资料与转归 患者，女，35岁，因“孕29+1周，发现血糖升高4周，阴道流液2 h”于2020年12月17日入院。既往多囊卵巢病史12年，无食物药物过敏史。入院诊断：孕29+1周(G1P0，头位)、胎膜早破、妊娠期糖尿病，给予地塞米松磷酸钠注射液(国药集团容生制药有限公司，批号：2005203)5 mg，q12h，肌内注射促进胎儿肺成熟，硫酸镁注射液(上海旭东海普药业有限公司，批号：FB200407)静脉滴注(负荷剂量4 g后，1 g·h-1维持剂量持续给药)进行胎儿脑保护，克林霉素(宜昌人福药业有限责任公司，批号：03N04031C2)0.9 g，q8h+氨曲南(山西仟源制药有限公司，批号：20190102)1 g，q12h，静脉滴注控制感染。12月18日20：00患者宫缩3～5 min一次，每次十余秒，有痛感，心率(heart rate，HR)72次·min-1，胎心146次·min-1。为延长保胎时间，在无明显禁忌情况下，给予利托君注射液(信东生技股份有限公司，批号：2PR1620)持续静脉滴注(100 mg溶于0.9%氯化钠注射液500 mL)抑制宫缩，起始量15 mL·h-1，逐渐加量至45 mL·h-1，同时停用硫酸镁。用药后，患者腹部发紧感较前缓解。22：00患者自觉心慌，HR 115～120次·min-1，血氧饱和度(SpO2)97%～98%，逐渐下调利托君给药速度至15 mL·h-1维持。2020年12月19日1：00患者诉咳嗽，无咳痰，偶有腹部发紧感，HR约110次·min-1，与患者沟通诉心悸可耐受。6：50患者心悸、咳嗽加重，HR 110次·min-1，停用利托君，予硫酸镁注射液1 g·h-1继续胎儿脑保护。8：00患者自诉咳嗽明显，间断有羊水流出。体检：HR 93次·min-1，血压(BP)99/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸频率(RR)28次·min-1，SpO2(未吸氧)90%，(吸氧后，氧流量6 L·min-1)91%～94%；心肺听诊：双肺呼吸音粗，双肺底散在湿啰音；内诊：宫颈消平，宫口开全，胎先露头，S+2，羊水清。胎心监护基线160次·min-1，变异好。考虑肺水肿可能，予以呋塞米注射液20 mg静脉注射，决定尽快阴道分娩终止妊娠。8：45患者烦躁，呼吸困难，胸闷憋气，出现端坐呼吸，HR 100～120次·min-1，BP 110～130/80～90 mmHg，RR 30～40次·min-1，SpO2(氧流量6 L·min-1)90%～94%。宫缩强度较弱，胎心162次·min-1，微小变异。动脉血气回报：pH值7.42，氧分压10.52 kPa，二氧化碳分压3.09 kPa，乳酸3.7 mmol·L-1，氧合指数262.7 mmHg。考虑患者出现急性肺水肿、心功能不全，立即提高氧流量至10 L·min-1，先后给予呋塞米注射液20，40 mg，去乙酰毛花苷0.2 mg静脉注射，吗啡5 mg皮下注射。9：04以会阴侧切+产钳助产娩出一早产女活婴，重1460 g，Apgar评分：1 min评分3分(呼吸、心率、肤色各1分)，5 min评分8分(肌张力、呼吸各-1分)、10 min评分10分，脐动脉血气pH值7.27，诊断为新生儿窒息(重度)、新生儿呼吸窘迫综合征，转新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)进一步治疗。胎儿娩出后予产妇气管插管正压通气，转至ICU予呼吸机辅助通气、镇痛镇静、维持循环及水电解质平衡等对症支持治疗，此后患者情况逐渐好转，HR和RR逐渐降低，血压趋于稳定，血管活性药物逐渐减停。2020年12月22日患者一般情况可，HR 64次·min-1，BP 149/78 mmHg，RR 12次·min-1，SpO299%，动脉血气分析：pH值7.46，氧分压16.81 kPa，二氧化碳分压4.68 kPa，乳酸0.8 mmol·L-1，氧合指数42.0 kPa，给予脱机拔管，鼻导管吸氧；2020年12月23日转回产科病房继续治疗，于2020年12月31日出院。新生儿于NICU经予无创呼吸机辅助通气、抗感染、静脉营养支持等治疗后恢复良好，体质量稳步增长，2021年1月13日转为鼻导管吸氧，2021年1月24日撤离呼吸支持，2021年1月28日出院。

1.2药物不良反应因果关系 根据我国药品不良反应关联性评价方法，该患者肺水肿的发生与利托君关联性评价如下：①时间关联性：患者使用利托君2 h后出现心率加快，12.5 h后出现肺水肿体征，用药与不良反应出现存在密切时间关系；②是否符合该药已知不良反应类型：肺水肿符合该药说明书中已知的严重不良反应类型，且国内外文献均有类似报道；③停药或减量后不良反应是否消失或减轻：患者停药经紧急分娩和对症治疗后肺水肿症状明显好转；④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应：患者症状缓解后未再次使用该药；⑤反应是否可用合并用药、病情进展或其他治疗措施解释：患者既往无心肺疾病史，不能以原发疾病解释。因此，判定该病例利托君致肺水肿关联性等级为“很可能”，同时采用诺氏评估量表进行评分为5分，结果为“很可能”。

1.3文献检索 以“ritodrine”或“β adrenergic agonist”“pulmonary edema”“adverse drug reaction”为英文检索词，以“利托君”或“安宝”“肺水肿”“不良反应”为中文检索词，检索PubMed、中国知网、万方、维普等数据库自建库至2021年12月发表的利托君致肺水肿相关文献。文献纳入标准：①病例报告；②数据资料完整；③不良反应关联性评价为“可能”相关以上。排除标准：①学位论文等非公开发表文献；②综述、重复发表的文献；③无法明确肺水肿与利托君相关性。采用回顾性研究方法，详细阅读病例资料，提取相关信息进行统计分析。

2 结果

2.1文献收集及患者一般资料 共得到符合纳入条件的文献19篇，其中英文文献13篇，中文文献6篇；涉及病例24例，加上本院报告的1例合计25例。年龄18～46岁[3-4]；入院时孕周23～35周；单胎妊娠16例，多胎妊娠6例(双胎4例，三胎1例[5]，五胎1例[6])，其余3例胎数不详。患者具体资料见表1。

表1 患者一般资料 Tab.1 Clinical characteristics of patients

2.2既往史 25例患者中，除1例有急性重度哮喘和发作性血管性水肿病史，并于孕期规律使用抗哮喘药物治疗[7]，1例有漏斗胸、蛋白尿外，其余孕前均无心肺基础疾病、高血压、糖尿病等。

2.3给药方案与合并用药 利托君给药方式包括持续静脉滴注(18例)，口服(2例)及持续静脉滴注联合口服(4例)，1例给药方式不详。静脉给药的22例患者中，利托君剂量多从0.05 mg·min-1开始，逐步调整直至宫缩被有效抑制，维持剂量多为0.2 mg·min-1[8-10]，最大为0.333 mg·min-1[7]，未超出说明书规定范围(0.15～0.35 mg·min-1)。利托君输注溶媒包括0.9%氯化钠注射液(4例)，5%葡萄糖注射液(1例)及葡萄糖氯化钠注射液(1例)，其余不详。单纯口服给药的2例患者中，1例为10 mg，q2h，规律给药[11]；另1例按5 mg，tid，服用5个月后，因宫缩加剧加量至10 mg，q6h、10 mg，q3h，但均在说明书推荐的日剂量范围(80～120 mg·d-1)[5]。具体给药方式和剂量见表2。

表2 利托君给药方式及剂量分布 Tab.2 Route of administration and dosing reginen of ritodrine

共9例(36.00%)患者使用利托君单药抗早产治疗；9例联用硫酸镁抗宫缩或胎儿脑保护，其中6例为两药同时静脉滴注，3例为非同时使用；13例联用糖皮质激素促进胎儿肺成熟(倍他米松7例，地塞米松6例)。

2.4肺水肿发生时间 20例患者肺水肿发生在产前，5例发生在产后(4例剖宫产术后、1例阴道分娩后)，具体时间因利托君给药方式和剂量不同而有所差异：22例静脉给药者(含静脉+口服联合给药)肺水肿均发生在开始给药后96 h内，最早为给药后2 h；单纯口服给药者，1例于服药后约3 h出现肺水肿症状[11]，另1例长期服药者，在利托君末次调量后约36 h出现呼吸窘迫等症状[5]。肺水肿发生的时间见表3。

表3 利托君所致肺水肿的发生时间 Tab.3 Occurrence time of ritodrine-induced pulmonary edema例

2.5治疗措施及转归情况 发生肺水肿后，所有患者均立即减量或停用利托君，并视情况进行呼吸支持、抗心力衰竭等抢救治疗。1例孕妇经积极治疗后因心脏骤停死亡[12]，其余24例均症状缓解。肺水肿发生在产前的20例患者中，除上述1例死亡，12例行剖宫产术，4例紧急阴道分娩，3例经治疗成功后，继续保胎；肺水肿发生在产后的5例患者，经治疗后均顺利出院。

治疗与转归明确的29例围生儿中，3例死亡，其中1例因母亲心脏骤停而胎死宫内[12]，1例因暴露胎粪污染羊水宫内死亡[7]，1例为双胞胎之一，出生后1周死亡[9]。存活的26例新生儿中，5例出生时存在不同程度的窒息，其中4例1 min Apgar评分<5分，1例为7分，经呼吸支持及对症治疗后顺利出院。

3 讨论

3.1利托君致肺水肿的临床特点 本研究统计显示，利托君所致肺水肿在18～46岁不同年龄段、单胎和多胎妊娠的孕产妇中均可出现，多数患者既往无心肺基础疾病。肺水肿的发生多见于利托君静脉给药，在常规剂量时即可发生，症状多出现在给药后96 h内。利托君所致肺水肿进展迅速，危险程度高，对母体和胎儿均构成生命威胁，亟需警惕。

3.2利托君致肺水肿的发生机制 利托君通过选择性激动子宫平滑肌细胞膜上的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，抑制钙离子释放，从而抑制子宫收缩。研究显示，利托君治疗早产的病例中有3%～9%可出现肺水肿[13]，其机制尚未完全明确，可能是多因素综合作用的结果，其中液体负荷过量最为重要[9]。在利托君使用前2 h内，尿液和电解质排泄减少，尿渗透压升高，同时抗利尿激素和肾素水平升高，肾小球滤过率下降，导致水钠潴留。这些变化在2 d后达到高峰，表现为血红蛋白和红细胞比容的降低及体质量增加，恢复到基线值至少需要5 d[14-15]。因此，大多数病例肺水肿发生在抗宫缩治疗早期。静脉滴注较口服给药更易加重液体负荷，且利托君片剂口服生物利用度低，静脉给药血药浓度升高更快，故本文调研病例以静脉给药居多(88.00%)。另由于利托君对心脏β1受体有轻微激动作用[16]，孕妇心率长时间加快，舒张期充盈时间减少，也可能造成心功能不全，诱发心源性肺水肿[15]。此外，利托君致肺水肿存在多方面协同因素，如多胎妊娠，静脉输注溶媒的选择、联合药物治疗等。

妊娠时循环血量增加35%～40%，多胎妊娠更为显著[3]。同时，多胎妊娠者早产更为常见，故使用利托君等宫缩抑制剂的概率更高[6]。另一方面，多胎妊娠时膈肌压迫较单胎妊娠严重，更易发生呼吸窘迫。本文病例统计中多胎妊娠者占24.00%，显著高于我国总人群中多胎妊娠比例(为1.9%[17])。因此，多胎妊娠很可能是导致利托君相关肺水肿的重要危险因素。

国外研究显示，当利托君分别与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍时，孕妇肺水肿症状只在氯化钠注射液组出现[18]。其原因可能是，妊娠晚期0.9%氯化钠注射液相对体内仍然高渗，导致血浆容量进一步增大，且由于利托君阻碍作用，无法通过水钠排泄代偿，液体平衡进一步被破坏，肺水肿风险增加。而葡萄糖进入机体后，部分参与有氧代谢，部分以糖元形式贮存在肝脏及肌肉中，对血浆渗透压影响较小。本文调研病例中，输注溶媒以0.9%氯化钠注射液居多，但由于大部分病例溶媒信息缺失，故输注溶媒在利托君相关肺水肿中的作用仍需进一步研究阐明。

此外，硫酸镁和糖皮质激素的联合使用可能是利托君所致肺水肿的另一重要因素。本文调研显示，联合用药诱发肺水肿的病例占64.00%，且硫酸镁与利托君同时给药较序贯给药致肺水肿占比更高。目前国内外指南已不再推荐硫酸镁用于抗宫缩治疗，而多用于胎儿脑保护和子痫的防治[19]。但硫酸镁与利托君作用机制相似，均可导致肺水肿[20]，应避免同时输注。另一方面，由于国内外指南推荐，早产风险增加者需给予糖皮质激素促胎肺成熟[21-22]。糖皮质激素可加重水钠潴留，与利托君合用使肺水肿发生风险升高。

3.3治疗措施及转归 利托君致肺水肿不良反应凶险，严重者可危及生命，早期预防、识别尤为重要。用药前应行心脏疾病筛查，既往有确诊或疑似心肺疾病史的孕妇禁用[16]。静脉给药时，建议选择5%葡萄糖注射液作为溶媒，从小剂量0.05 mg·min-1开始给药，最大维持剂量为0.15～0.35 mg·min-1[2]。给药期间严密监测孕妇心率、血压及胎心率，尤其针对多胎妊娠、联合用药等肺水肿发生风险较高的患者：当孕妇心率>130次·min-1时，应减慢滴速；当孕妇心率>140次·min-1，收缩压<90 mmHg或胎心≥180次·min-1时，应进一步评价孕妇心肺功能并停药[10]。同时应每日测量孕妇体质量同时严格记录出入量，最大限制入量为2000 mL·d-1[23]。若发生肺水肿，应立即停药并给予呼吸支持、利尿等措施；病情严重时，可使用高选择性β1受体阻断药(如美托洛尔)[15]。

综上所述，利托君致急性肺水肿不良反应危险程度高，可危及母儿生命。目前尚无有效措施预防肺水肿的发生，因此使用利托君时应严格掌握用药指征与禁忌证，做到密切监护、早期识别肺水肿征象并提前准备抢救措施。同时，应加强医护人员对该不良反应的认识，保证利托君的合理使用。