陈永真 尹希 梁续飞 朱现晓 耿旭红 巩晓红

随着现代肿瘤治疗技术的发展,患者生存率显著提高,生存时间显著延长;与此同时,抗肿瘤治疗导致的心脏损伤及心血管事件显著增加也成为影响肿瘤幸存者生存预后的重要因素[1]。 心律失常是抗肿瘤治疗相关心脏毒性的表现类型之一[2]。肿瘤患者发生的心律失常,一方面是患者在诊断肿瘤疾病之前已存在的,另一方面是由于肿瘤复杂的病理生理及手术、放化疗等治疗措施对机体产生的影响及不良反应所致。 据此,国内学者将肿瘤相关性心律失常分为两类[3]:第一类是原发性心律失常,由基础心脏疾病引起;第二类是继发性心律失常,无明确的心脏结构和代谢异常。 肿瘤相关性心脏损伤不仅会降低患者的生活质量,而且会影响抗肿瘤治疗策略,因此,对肿瘤相关性心脏病做到早诊早治意义重大。 在肿瘤患者中最常见的一类心律失常是窦性心动过速(简称窦速)。 因为窦速极为常见且很少引起血流动力学障碍,因此临床上相当一部分肿瘤科医师未能给予足够的重视。 此外,肿瘤科和心内科医师可能对肿瘤心脏病学这一交叉学科关注较少,一定程度上影响了他们对疾病的综合判断和评估。 鉴于此,本文对肿瘤相关性窦速进行综述。

1 窦速

1.1 窦速的定义及心电图特征

窦房结发出激动形成心脏节律,即窦性心律。窦速是超出正常窦性心律频率波动范围的窦性心律失常。 正常窦性节律并非绝对规整,窦房结形成和发出的激动频率,是由窦房结自身与自主神经功能、机体生理状态等各种外部因素相互作用的结果。 在某些因素作用下,窦速可一过性或持续性发生。 窦速的诊断较为简单(可参考相关诊断标准),通常是根据心电图P 波形态及变化规律间接推测窦房结活动。

1.2 窦速的一般分类及发生机制

窦速主要分为一般性窦速、不适当性窦速、直立性心动过速综合征和窦房结折返性心动过速4类[4]。 一般性窦速主要与交感神经兴奋及迷走神经张力降低有关,多由生理、病理、药物等因素引起, 情绪激动、饮酒、心血管疾病、甲亢、服用肾上腺素类药物等均可引起一般性窦速。 不适当性窦速,又称特发性窦速,是一种心率增快与生理需求不相适应的临床综合征,表现为心悸、胸闷、头晕、乏力等典型症状[5-7],其诊断需排除继发性因素。SHABTAIE 等[8]的研究入选了305 例特发性窦速患者,引发该病的最常见情况是妊娠和传染病,而最常见的并发症是抑郁症和焦虑症。 直立性心动过速综合征则是一种体位性心动过速综合征[9],表现为体位直立后心率显著增快,典型症状有头晕、疲乏、心悸等[10],可能的发生机制包括低血容量、机体高肾上腺素能状态、自身免疫性疾病等[11]。 窦房结折返性心动过速是最少见的一种折返性心动过速[12],折返环的形成是其主要发生机制。 2015 年,美国心律学会已对上述各类型的窦速制定了诊断指南[13],提出了评价和治疗建议。

2 肿瘤相关性窦速的诊断及常见原因

2.1 肿瘤相关性窦速的诊断及其临床意义

肿瘤相关性窦速的诊断一般要满足以下两个条件:①符合窦速的一般诊断标准,可伴有心悸、胸闷等临床症状;②合并肿瘤疾病,有或无抗肿瘤治疗史。 肿瘤相关性窦速是患者确诊肿瘤后在疾病进展或相关治疗过程中出现的窦速,其发生多由肿瘤对机体的生理病理影响、抗肿瘤治疗导致的不良反应或肿瘤治疗前存在的隐匿性心脏疾病的发展所致,因此可归类于一般性、继发性窦速。 既往动物实验研究证实,只要心动过速持续超过一定时间和速率,就可导致心动过速性心肌病的发生[14]。 国外学者曾报道1 例12 岁患有急性淋巴细胞白血病的女孩在经蒽环类药物化疗以及随后进行的全身放射治疗后,被诊断为不适当性窦速[15]。 研究证实,心率加快是造成心血管病死亡率和全因死亡率升高的独立危险因素[16]。 在临床上,如果肿瘤患者的窦速持续存在,心律失常性心肌病的发生风险会增加;但更严重的后果是,窦速与放化疗产生的心肌细胞毒性作用会共同加重心脏负荷,造成患者更易发生心血管不良事件,甚至发生心力衰竭、休克等。 因此,针对肿瘤患者这一特殊群体中存在的窦速,应该进行相关评价和治疗,从而尽可能减少心脏损伤,提高肿瘤患者的生存质量,改善患者症状及预后。

2.2 肿瘤相关性窦速的常见原因

肿瘤患者的窦速多由肿瘤复杂的病理生理及抗肿瘤治疗等继发性因素引起,多表现为一般性窦速。 肿瘤相关性窦速的常见原因有以下几类:

2.2.1 心理和情绪因素 患者在恶性肿瘤诊断和治疗过程中出现的异常情绪或行为,称为肿瘤相关性情绪障碍[17]。 窦速是心脏对情绪紧张最迅速、最直接的反应。 在诊疗时,肿瘤患者对医务人员可能存在恐惧心理及应激反应,交感神经活性及肾上腺素等激素分泌增多,从而发生一过性窦速。 一些肿瘤病史较长的患者易发生抑郁和焦虑等肿瘤相关性情绪障碍[18];而他们服用的某些抗焦虑、抑郁药物也易导致心悸、胸闷等心血管不良反应。 周翠萍[19]研究发现,服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮等药物的患者窦速发生率较高,这是由于上述药物存在抗胆碱能效果和α1 受体阻断作用。

2.2.2 病理生理因素 临床上,肿瘤患者中由发热、贫血引起的窦速较为常见。 癌性发热是肿瘤患者的常见症状。 肿瘤相关性贫血亦称癌性贫血,是肿瘤发生发展或治疗进程中出现的常见并发症[20]。癌性贫血引起窦速的主要机制是血红蛋白降低,血液输氧能力下降,反射性引起交感神经兴奋,心率加快而出现窦速。 此外,肿瘤患者能量代谢异常和食物摄取规律改变,也可导致贫血及营养不良的发生。 肿瘤患者的自身物质代谢率是正常人的数倍,导致患者耗氧量增加,即便是从事轻微活动也可发生心动过速。 某些特殊类型肿瘤的病理生理变化也可导致窦速。 例如,神经内分泌肿瘤合成和分泌大量儿茶酚胺,可导致患者出现阵发性高血压、心动过速等症状。 嗜铬细胞瘤患者最常见的心电图异常表现为窦速[21]。 吸烟史是肺癌患者心律失常

发生率升高的主要因素之一[22],烟草中所含的尼古丁可降低迷走神经兴奋性,显著提升血浆肾上腺素水平,使患者心肌细胞耗氧量增加,从而引发心动过速。 中央型肺癌瘤体增大可压迫大支气管,继发肺不张、阻塞性肺炎等一系列并发症,导致机体处于低氧状态而继发心动过速。 晚期恶性肿瘤患者往往合并感染、电解质失衡、胸腹腔积液、心包积液等;当机体处于缺血缺氧状态时,易引起代偿性心动过速。 总之,肿瘤患者的心理、病理生理改变是其发生窦速的临床常见原因,应结合患者实际病情寻找病因,积极采取心理安慰、输血、输液、吸氧等处置措施,以减轻患者症状,提高其生存质量。

2.2.3 抗肿瘤治疗相关因素 窦速的发生还与抗肿瘤治疗相关,主要涉及手术、化疗、放疗等方面。外科手术是当前抗肿瘤治疗的首要手段。 手术产生的创伤性失血失液、术后感染等多种并发症与切口疼痛会继发心动过速。 另外,麻醉药物残留效应引起的肺不张、低氧血症也是造成心动过速的常见原因。 俞小元等[23]研究发现,妇科肿瘤患者围手术期发生的心律失常类型以窦速及早搏为主;除了与就医环境不适、存在焦虑情绪、心脏病史等因素有关,失血失液、血管活性及麻醉药物应用、电解质紊乱等也是继发心律失常的重要原因。 因此,患者行外科手术后如果出现窦速,应积极寻找上述可能的病因,采取针对性治疗方法。 化疗药物可通过对离子通道或细胞内信号通路的直接电生理作用,或是通过损伤心肌组织而间接引起心律失常[24]。 蒽环类、环磷酰胺抗肿瘤药物可导致窦速。 王叔巧[25]对应用蒽环类药物的恶性血液病患儿进行统计发现,在由心脏毒性反应所致的心电图异常中,窦速占23.15%。 路东明等[26]研究发现,中央型肺癌患者化疗期间并发的心律失常以窦速多见。 新型抗肿瘤药物,包括靶向药物和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用,是近年来肿瘤治疗的重要进展,但其介导的心脏毒性发生率逐年升高。 在安罗替尼、信迪利单抗、伊马替尼、重组人血管内皮抑制素等药物说明书及相关文献描述的心脏毒性事件中,窦速十分常见[27]。 临床上进行肿瘤免疫治疗时,ICIs 对各器官的免疫毒性问题也非常严峻,其中以ICIs 相关心肌炎的致死性风险最高。 ICIs 相关心肌炎患者大多有心电图异常,可表现为窦速、房颤、频发早搏、室上性心动过速等各种类型的心律失常[28]。 细胞程序性死亡受体PD-1/PD-L1 抑制剂引起的心血管毒性表现主要为心肌炎、心包疾病、应激性心肌病等[29],而这些疾病通常均可合并窦速。 放疗尤其是胸部肿瘤的放疗会导致放射性心脏病[30]。 放疗引起心脏毒性的机制与DNA 损伤、炎症损伤、氧化应激反应、凝血系统激活、内皮细胞功能失调和心肌纤维化有关[31]。 放射性心包炎是最常见的放射性心脏损伤。 欧洲一项回顾性研究显示,乳腺癌放射性心包炎的发生率可达6% ~10%[32],而窦速是此类患者最常见的心电图异常。 此外,临床应当注意的是,窦速可以是抗肿瘤治疗相关心脏毒性的首发症状。 采用放化疗治疗的肿瘤患者出现心动过速时应积极寻找病因,以免因忽略潜在的心血管毒性而造成不良临床结局。

3 肿瘤相关性窦速的评价及治疗

肿瘤患者在治疗过程中通过症状、心电图检查等发现窦速时,临床医师应仔细询问病史和查体,寻找引起窦速的可能原因,如情绪因素、活动、术后低血容量、缺氧、感染性发热、放化疗产生的心脏毒性等。 一般而言,在肿瘤患者中窦速的评估方法如下:①详细询问病史,尤其是抗肿瘤治疗史,并进行体格检查;②全血细胞检测可能有益;③接受长期放化疗、免疫治疗的患者应行常规心电图检查,必要时可进行24 h 动态心电图、超声心动图、血清生物标志物、心脏磁共振等检测,以评估潜在或合并存在的抗肿瘤治疗相关心脏毒性;④尿样及血样药检;⑤除非有特殊情况,一般无须进行平板运动试验。 肿瘤相关性窦速的主要治疗策略是确定原发病因并针对病因治疗;必要时辅以对症治疗,如使用β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等。

综上,当肿瘤患者出现窦速时,应引起临床重视,积极寻找病因并及时处理;必要时可将其视为抗肿瘤治疗相关心脏毒性的早期表现。 这对实现肿瘤心脏病的早诊早治、改善患者预后有积极意义。