心房颤动合并慢性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展

2022-12-06索妮杨艳敏

心血管病学进展 2022年1期

索妮杨艳敏

(北京协和医学院中国医学科学院阜外医院急重症中心，北京 100037)

心房颤动(房颤)和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者具有多种相同的危险因素，如年龄、高血压和糖尿病等。两种疾病常合并存在，在欧美国家，房颤患者合并冠心病的患病率为18.0%～46.5%[1]，在中国约为32.0%[2]。这两种疾病共存的患者心血管事件风险高，合并冠心病增加房颤患者发生卒中风险[3]。同时，合并房颤的冠心病患者心脏缺血事件风险增加[4]。临床上血栓栓塞高风险的房颤患者需抗凝治疗，冠心病患者则需抗血小板治疗，当二者合并存在时，联合应用抗血小板与抗凝治疗可有效地减少缺血及血栓栓塞事件，但增加出血风险[5]。如何权衡和选择是临床治疗的难题。

针对房颤合并急性冠状动脉综合征和/或支架植入1年内人群的抗栓治疗，目前已发表多项前瞻性的随机对照研究，评价不同抗栓治疗方案的疗效和安全性[6]。然而，房颤合并慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)，尤其是急性冠状动脉缺血事件1年后和/或支架植入1年后的抗栓治疗等尚缺乏充分的循证医学证据，且临床实践与指南推荐仍欠统一。现结合最新研究证据就房颤合并CCS的抗栓治疗做一综述。

1 房颤合并CCS患者抗栓治疗现状

现有的观察性研究表明，房颤合并CCS的患者，尤其心肌梗死和/或介入治疗后的人群，相较于指南推荐，抗凝治疗的应用低于预期，抗血小板治疗的应用高于预期。来自丹麦Lamberts等[7]的研究回顾性分析8 700例房颤合并CCS的患者，其中93.8%的患者CHA2DS2-VASc评分≥2分，但应用抗凝治疗的患者不足1/2(3 243例，占比37.3%)，其中约有2/3联合了抗血小板治疗；有62.7%的患者(5 457例)仅应用抗血小板治疗；来自法国的OLTAT研究(接受抗凝治疗的房颤合并稳定性冠心病患者的单中心观察性研究)[8]显示，使用口服抗凝药物(oral anticoagulant，OAC)的患者中70%以上联用了抗血小板治疗。这种现象可能与临床工作中顾虑出血风险及抗血小板治疗中断后支架内的血栓形成相关。

2 房颤合并CCS的抗栓治疗证据与推荐

2.1 基于抗血小板的治疗

抗血小板治疗对于冠心病患者的获益得到了大量循证医学的验证，但抗血小板治疗无论单药或双联均不能有效地预防房颤的血栓栓塞事件并且增加出血风险[9]。故对于无需抗凝治疗的血栓栓塞低风险房颤合并CCS的患者可考虑单纯使用抗血小板治疗，但单纯的抗血小板治疗不适用于血栓栓塞高风险房颤合并CCS的患者。

2.2 基于抗凝的治疗

抗凝治疗在房颤患者卒中一级和二级预防中的作用已得到多项研究的肯定。同时，充分的抗凝治疗可有效地预防冠心病患者心血管事件的发生。在2002年，Hurlen等[10]的研究结果显示华法林可有效地预防心肌梗死后患者心血管事件的发生。同年发表于Lancet杂志上的ASPECT-2研究亦支持该结论[11]。后续COMPASS研究[12]证实非维生素K拮抗剂口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC)利伐沙班也可有效地预防稳定性冠心病患者心血管事件的发生。故对于血栓栓塞高风险房颤合并CCS患者可选择基于抗凝的治疗。

2.2.1 基于华法林的抗栓治疗研究

房颤合并CCS的患者中，在华法林抗凝治疗的基础上增加抗血小板治疗并不能降低复发性冠状动脉事件或血栓栓塞事件的风险，且会显著增加出血的风险。Lamberts等[7]在平均随访时间为3.3年的回顾性分析结果表明，相比于华法林单药治疗的患者，在华法林抗凝治疗的基础上联合阿司匹林(HR=1.12，95%CI0.94～1.34)或氯吡格雷(HR=1.53，95%CI0.93～2.52)并不能进一步降低复发性冠状动脉事件(心肌梗死和心血管死亡)的风险；且会增加出血风险(华法林联合阿司匹林：HR=1.50，95%CI1.23～1.82；华法林联合氯吡格雷：HR=1.84，95%CI1.11～3.06)。REACH研究[13]及Hamon等[14]开展的前瞻性研究也支持上述结果，并不建议该类患者应用华法林联合抗血小板治疗。

2.2.2 基于NOAC的抗栓治疗研究

多项回顾性研究均提示在NOAC的基础上加用抗血小板治疗不能减少缺血性事件，并会增加大出血[8，15]。2019年发表的随机对照研究OAC-ALONE[16]比较抗凝单药及抗凝联合抗血小板治疗(NOAC约占1/4)，两组主要终点事件(全因死亡、心肌梗死、脑卒中或系统性栓塞)发生率无统计学差异，由于未能达到目标样本量，该试验的效力不足以得出明确的非劣效性结论，但严重出血事件发生率有下降趋势。因此，该研究提示对于冠状动脉支架植入术后1年以上的房颤患者，单独应用华法林或NOAC可能是合理的。

后续AFIRE研究[17]直接纳入了来自294个中心的2 236例合并CCS且需抗凝治疗的房颤患者，随机分为利伐沙班单药治疗组(根据肌酐清除率予以利伐沙班15 mg或10 mg每日1次，n=1 107)或利伐沙班加一种抗血小板药联合治疗组(利伐沙班剂量同上，根据病情需要选择阿司匹林81 mg或100 mg每日1次，氯吡格雷50 mg或75 mg每日1次，普拉格雷2.5 mg或3.75 mg每日1次，n=1 108)。结果证实利伐沙班单药抗凝治疗的疗效不劣于利伐沙班联合一种抗血小板药，且利伐沙班单药抗凝治疗安全性更佳。

基于上述华法林及NOAC的临床研究数据，对于房颤合并CCS患者，单独应用抗凝治疗对预防心肌缺血和血栓栓塞事件是充分且安全的，而抗凝联合抗血小板治疗暂时无进一步获益的证据。

2.3 单纯抗凝治疗优于联合抗栓治疗的可能原因

2.3.1 安全性方面

抗凝联合抗血小板治疗会增加出血的风险已被很多研究证实。Patti等[15]发现，联合治疗较单纯抗凝治疗，出血风险的增加主要体现在致命性大出血方面(OR=4.96，95%CI0.90～27.38，P=0.075)，尤其是非消化道出血(OR=5.52，95%CI1.46～5.52，P=0.010)。Lamberts等[7]指出华法林联合氯吡格雷较联合阿司匹林的出血风险更高，联合阿司匹林的HR为1.50(95%CI1.23～1.82)，而联合氯吡格雷的HR为1.84(95%CI1.11～3.06)。

2.3.2 有效性方面

抗凝联合抗血小板治疗不能进一步降低缺血事件可能与联合治疗时抗凝治疗不充分相关。OAC-ALONE研究[16]中，华法林联合抗血小板治疗的患者抗凝强度不足，治疗范围内的时间百分比不足50%。虽然在抗凝治疗的基础上联合抗血小板治疗可更好地减少支架内血栓形成及再发心肌梗死等不良事件。但由于对出血风险的顾忌，联合抗栓治疗患者的抗凝强度往往不充分，而充分的抗凝治疗对于卒中、系统性栓塞及减少冠状动脉事件至关重要。Seivani等[18]的研究中明确的支架内血栓3例，均仅应用抗凝治疗，且患者均未充分抗凝[国际标准化比值(INR)分别为1.4、1.8和1.9]。研究者考虑支架内血栓形成可能与抗凝治疗不充分相关，并认为房颤合并CCS的患者中，维持充分的抗凝治疗(INR>2)对于预防支架内血栓及急性冠状动脉事件至关重要。

3 指南推荐及局限性

基于目前的证据，多项指南(《2019年欧洲心脏病学会慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》[19]、《2020 ESC/EACTS心房颤动诊断和管理指南》[9]、《2021 EHRA房颤患者NOACs应用实践指南》[20]及2021年北美《房颤患者 PCI术后抗栓治疗共识》[21])均推荐房颤合并CCS的患者应用卒中预防剂量的OAC单药治疗，不主张抗凝药物联合抗血小板治疗。对于适合NOAC的患者，推荐NOAC优于华法林。仅在冠状动脉缺血事件高风险且无高出血风险的情况下推荐，可考虑在长期OAC基础上加用单药抗血小板治疗。

但指南推荐均来源于上述各项研究的结论，是否可推广至所有房颤合并CCS患者的抗栓治疗中还有待进一步考量。并且现有的研究存在设计不完善、研究对象人群较模糊、未评估基础疾病状态、缺乏心肌梗死类型(ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死)、血管病变程度、先前植入的支架类型、植入部位及治疗依从性等信息，终点事件方面未涉及支架内再狭窄和再发冠状动脉缺血事件类型(ST段抬高型心肌梗死或非ST段抬高型心肌梗死)。故现有研究结果是否适合外推至所有房颤合并CCS患者尚需进一步证据的支持，有待全球大样本多中心随机对照试验和真实世界大数据研究来进一步揭示。此外在NOAC的选择方面，目前缺乏头对头直接比较的研究，在心脏缺血事件预防效果的优劣比较方面尚无明确的结论。