赵菲 刘永铭

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院老年心血管科/甘肃省老年疾病临床医学研究中心，甘肃 兰州 730000)

心力衰竭(心衰)是由多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征。2016年欧洲指南将心衰分为射血分数降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和中间范围射血分数心衰[1]。在60岁以上的人群中，有4.9%被诊断为HFpEF，因心衰住院的患者中超半数的患者被诊断为HFpEF[2]，而目前针对HFpEF的有效治疗尚未明确。在慢性炎症性疾病中(尤其是导致HFpEF的疾病)，心外膜成为脂肪生成紊乱的场所，分泌促炎症脂肪细胞因子，引起心房和心室纤维化[3]。脂肪组织是一种复杂的内分泌器官，除了储存脂肪，脂肪组织能分泌多种脂肪因子，参与心脏的代谢和功能[4]。在过去的几十年里，心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)因其解剖和功能特点在各种心血管疾病中得到广泛的研究，EAT测量可作为评估心血管和代谢风险的潜在诊断工具[5]，有望成为心衰、心房颤动和2型糖尿病患者炎症状态的标志物[6]。此外，通过减肥和药物治疗来改变 EAT厚度对心血管疾病、糖尿病和代谢综合征具有治疗意义[7]。

1 EAT的解剖及特点

EAT是位于心肌与心包脏层之间独特的内脏脂肪组织，主要位于房室沟及室间沟，覆盖大部分心脏血管，增加心脏代谢。EAT和心肌之间无解剖边界，它们共享冠状动脉微循环，并为心肌提供脂肪酸作为能量来源[8]，EAT可释放各种类型的脂肪因子，如脂联素、肾上腺髓质素、多种促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α和白介素-1等[9]，通过促炎和抗炎细胞因子的旁分泌作用局部调节心脏和脉管系统，从而在肥胖相关的炎症和动脉粥样硬化中发挥潜在作用[10]。此外，EAT储存或释放游离脂肪酸以满足动脉壁和心肌的能量需求，从而避免脂毒性，当游离脂肪酸超载时(在肥胖和糖尿病患者中)，β氧化被过度激活，导致活性氧的产生和肌质网钙ATP酶的调节改变，这是舒张功能障碍、心肌纤维化和心肌细胞肥大的早期促成因素[11]。

2 EAT与肥胖和HFpEF

肥胖不仅是一种脂肪生成状态，而且是一种全身炎症性疾病。肥胖人群中最常见的心肌疾病为HFpEF[12]，其主要的病理生理异常是心室扩张性下降，左室对血容量增加的反应能力受损。而限制心室扩张的主要机制是微循环障碍和心肌纤维化，纤维化的数量与心脏舒张、功能容量和结局密切相关[13]。肥胖会增加EAT的质量并导致心房电紊乱以及舒张充盈异常，从而使心衰风险增加[14]。Wu等[15]试验表明HFpEF患者的EAT明显多于HFrEF患者和非心衰患者，而且EAT厚度与HFpEF患者的左室舒张功能障碍参数相关。肥胖是HFpEF的独立危险因素，脂毒性、炎症、线粒体功能障碍、内质网应激以及细胞凋亡等多种致病因素可能参与了肥胖诱导的HFpEF[16]。一项关于接受/未接受减肥手术的肥胖患者心衰风险的研究[17]认为，通过减肥手术，除了体重大幅下降外，同时伴随EAT数量减少，全身炎症强度降低，心衰风险降低。除此之外，手术切除EAT能改善心室功能和结构[18]。然而与HFrEF患者相比，减轻体重的临床益处主要见于HFpEF患者[19-20]。

3 抗炎类药物对EAT的影响

HFpEF与HFrEF具有不同的病理生理机制，故两类心衰的治疗不完全相同。神经激素拮抗剂对HFrEF的治疗有效，而对HFpEF患者效果欠佳。在HFpEF的高危人群中，促进心外膜脂肪积聚或炎症的药物可能导致心衰，改善EAT促炎状态的药物能降低心衰的风险，这表明，EAT是全身炎症和代谢紊乱对心脏产生不利影响的传感器[21]，是治疗干预的重要手段。抗炎类药物(如他汀类药物和抗细胞因子制剂)可减少EAT，改善炎症状态[22]。他汀类药物主要用于降低代谢性疾病(如血脂异常和2型糖尿病)患者动脉粥样硬化缺血事件的风险，抗细胞因子药物用于治疗全身性炎症性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎症性肠病)。

3.1 他汀类药物

他汀类药物的抗炎作用最初用于冠状动脉粥样硬化性疾病，现在也用于改善全身炎症性疾病以及脂肪代谢紊乱[22]。他汀类药物通过影响细胞结构、血管分布及炎症状态使EAT代谢活动降低[23]，进一步改善EAT的促炎状态，减轻心室舒张功能障碍和心肌纤维化[16]。研究发现，他汀类药物改善心外膜脂肪的炎症状态，可对大鼠的心脏重构产生有利影响[24]。Alexopoulos等[25]的一项临床随机对照试验表明，大剂量的他汀类药物可减少合并高脂血症的绝经后女性的EAT质量。这一结果取决于他汀类药物的抗炎作用，与低密度脂蛋白胆固醇降低的程度无关。他汀类药物在治疗全身炎症性疾病的同时可降低心衰患者的N末端脑钠肽前体水平[26]，强化他汀类药物的治疗降低了新发心衰的风险[27]；他汀类药物还可降低确诊为HFpEF患者的死亡风险，包括非心血管死亡的发生[28-29]；然而在HFrEF患者中，他汀类药物对其发病率和死亡率无明显改善及益处[30]。虽然上述研究确定了他汀类药物对减轻EAT厚度以及对HFpEF患者的有利影响，但其直接作用还需进一步研究。

3.2 抗细胞因子药物

EAT释放各种类型的脂肪因子，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6和单核细胞趋化因子蛋白-1等[31]，并通过血管分泌或旁分泌信号通道转移到动脉壁、管腔和心肌细胞中产生心肌脂毒性，进一步导致心肌功能障碍或心衰[9]。临床研究证实，全身炎症标志物与HFpEF和慢性炎症性疾病患者的心脏功能和预后不良相关[32]。近年来，多个文献报道了抗细胞因子药物能改善心功能。阿那白质素(白介素-1阻滞剂)治疗能显著降低类风湿性关节炎(一种白介素-1相关疾病)患者的全身炎症反应并改善其心脏舒张功能[32]。白介素-1β抑制剂卡纳单抗可降低炎性生物标志物和因心衰住院的风险[33]。Wolfe等[34]的研究表明，肿瘤坏死因子-α拮抗剂能有效地降低类风湿性关节炎患者的心衰风险。因而，抗细胞因子药物可能会在预防易患和已患HFpEF患者病情发生和发展方面具有重要作用[22]。但关于抗细胞因子的临床试验仍较少，而且其价格昂贵，限制了其在临床的广泛使用。

4 结论与展望

EAT因其解剖和功能特点在HFpEF的发生和发展中发挥重要作用。目前研究表明改善EAT的结构和功能是治疗HFpEF的重要靶点，其中抗炎类药物治疗对减少EAT质量有较好的疗效，并通过改善其炎症状态，降低新发心衰风险及心衰患者死亡率，临床上如何更准确地评价抗炎类药物对HFpEF患者EAT的影响，尚需多中心和大规模的临床试验以及临床分析的支持。