王洁梅，张红平，崔 璐，宁显璞

(昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院妇科，昆明 650118)

外阴恶性黑色素瘤(malignant melanoma of vulva,VMM)(以下简称“黑色素瘤”)占外阴恶性肿瘤的5%～10%。虽然外阴皮肤只占体表面积的1%～2%，但女性3%～7%的黑色素瘤发生在这个部位，在外阴恶性肿瘤中居第二位，通常发生在50～70岁。外阴黑色素瘤的发病率与皮肤黑色素瘤相比增长较缓，但随着医学的进步，外阴黑色素瘤的存活率却并没有明显的改善[1]。黑色素瘤侵袭性强、恶性程度高，容易出现局部复发和远处转移。外阴黑色素瘤预后一般较差，平均5年存活率为27%～60%[2]。本文主要对现阶段外阴黑色素瘤相关治疗方案的研究进展进行总结，并尝试从中得到改善外阴黑色素瘤预后的新思路。

外阴黑色素瘤的病理类型大多为黏膜黑色素瘤，但目前外阴黑色素瘤的大多数治疗决策仍是基于对其他部位皮肤黑色素瘤数据的推断。然而，黏膜黑色素瘤被发现时常常已出现局部淋巴结转移,由于其独特的物理生物学特征，外阴黑色素瘤预后比皮肤黑色素瘤更差[3]。因此对于黏膜黑色素瘤而言，寻求更好的治疗方式迫在眉睫。

1 手术治疗

目前手术治疗仍是外阴黑色素瘤治疗的基础，无局部或远处转移迹象的外阴黑色素瘤最好的治疗方法是完全切除原发肿瘤，不同程度的病灶要求的切缘不尽相同。鉴于生殖器黑色素瘤预后普遍较差，以往主要是以广泛外阴切除术+腹股沟淋巴结清扫术为主。虽然缺乏前瞻性数据，但回顾性数据表明，与外阴局部切除手术相比，更激进的手术方式没有带来生存获益[4]。对于皮肤黑色素瘤,目前临床应用最多的手术切缘是根据Breslow厚度而定的[5]：原位黑色素瘤手术切缘为0.5～1.0cm；厚度≤1mm的侵袭性黑色素瘤手术切缘为1cm；厚度>1mm且≤2mm，手术切缘为1～2cm；厚度>2mm,手术切缘为2cm。此处描述的手术切缘是指水平切缘[6]。对于皮肤黑色素瘤的切除深度的掌控，目前尚无共识，一般认为脂肪较厚的区域，切除到脂肪深层，在脂肪较薄的区域要切除到骨膜肌腱表面，具体切除深度可以依据病理提示的肿瘤侵袭深度掌控。对于外阴黑色素瘤，在任何情况下，都必须保证至少1cm深的边缘，通过皮下脂肪延伸到下面的肌肉筋膜[6]。这些手术在身体的其他部位可能很容易完成，并且不会造成重大的功能障碍，但对于外阴黑色素瘤患者来说，在保持外阴美观性和性功能方面可能是一个挑战。目前与皮肤黑色素瘤和外阴鳞状细胞癌相似，外阴黑色素瘤的手术方法已经从广泛的手术方式转变为更局限的手术方式。并且与皮肤黑色素瘤相比，其在临床结果和较低的并发症发生率方面没有发现差异[7]。

2 前哨淋巴结活检

Phillips等[7]对81例患者进行的前瞻性研究强调了皮肤黑色素瘤淋巴结转移的预后作用。淋巴结评估应成为局部疾病治疗中不可或缺的一部分。对临床和放射学上看起来正常的淋巴结进行检测，通常是通过前哨淋巴结技术来完成的，因为前哨淋巴结往往是皮肤黑色素瘤转移的第一站。

开始于1994年的第一个多中心选择性淋巴结清扫试验(First Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial,MSLT-Ⅰ)表明，前哨淋巴结阳性并立即彻底清扫淋巴结的患者的5年生存率显著高于首次仅接受广泛局部切除术，之后出现临床明显淋巴结病灶又进行彻底淋巴结清扫的患者(71.2% vs 53.4%，P=0.004)[8]，也证实了前哨淋巴结活检的分期价值，并显示出对中厚度(1～4mm)黑色素瘤患者早期治疗淋巴结转移的治疗优势。目前大多数国家和专业组织的指南或共识都推荐对中厚度黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检。同时，前哨淋巴结活检也可能被推荐用于厚黑色素瘤患者(>4mm)的分期和指导治疗[9]。在薄黑色素瘤患者(<1mm)中，肿瘤厚度≥0.75mm时推荐进行前哨淋巴结检测，肿瘤厚度小于0.75mm并伴有淋巴血管浸润、溃疡、有丝分裂率≥1/mm2或年龄<40岁时，也应该考虑进行前哨淋巴结活检[10]。

MSLT-Ⅰ对进行系统性淋巴结清扫的标本进行分析时发现,88%单个前哨淋巴结阳性的患者没有额外的淋巴结转移。并提出假设：如淋巴结转移局限于1个或2个前哨淋巴结，那么前哨淋巴结活检可能既有诊断作用，也有治疗作用[11]。

第二次多中心选择性淋巴结清扫试验(Second Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial，MSLT-Ⅱ)就是为检验上述可能性而设计的。其基本假设是，在大多数有前哨淋巴结转移的患者中，系统性淋巴结清扫是可以避免的。它是一项针对前哨淋巴结阳性的1755例患者的国际多中心随机试验，该项研究表明，前哨淋巴结阳性患者立即完成淋巴结清扫提高了区域疾病控制率，但并没有增加黑色素瘤伴前哨淋巴结转移患者的特定黑色素瘤生存率[12]。德国的另一项多中心随机试验，德国皮肤科合作肿瘤组Ⅲ期试验(German Dermatologic Cooperative Oncology Group trial，De-COG)[13]的研究结果与上述结论基本一致。

因此，在外科肿瘤学会的最新指南中，建议对大多数高风险和低风险患者进行主动监测。尽管指南和专业共识指出可对部分前哨淋巴结患者进行主动监测，但也有学者指出不要对试验标准中没有包括的肿瘤特征(如淋巴结包膜外阳性，累及多个淋巴结，原发性肿瘤微卫星征)的高危患者仅进行积极监测[14]。尽管目前缺乏针对外阴黑色素瘤的研究数据，但据上述研究结果，在未来的前哨淋巴结阴性的外阴黑色素瘤患者手术治疗中可能会省略系统的腹股沟-股淋巴结清扫，不过还需更多的基于外阴黑色素瘤的研究数据进一步证实该手术方案的可行性，若前哨淋巴结阳性，是否需立即完成腹股沟-股淋巴结清扫尚不明确。但目前已有的研究认为，临床上累及腹股沟和(或)盆腔淋巴结的外阴阴道黑色素瘤，无论是否切除原发肿瘤，都应考虑进行淋巴结切除术，以期改善局部控制[3]。

3 术后辅助治疗

外阴黑色素瘤的辅助治疗泛指外科手术外的各种补充治疗，其可降低高危患者的复发或转移风险。目前仍遵循皮肤黑色素瘤辅助治疗手段。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出，不建议对Ⅰ/Ⅱ期皮肤黑色素瘤患者进行辅助治疗，临床试验除外。建议考虑行术后辅助治疗的最低风险组为Ⅲa期患者[15]。

3.1 化学治疗 化疗作为一种恶性肿瘤的辅助治疗，在黑色素瘤中也不例外。1975年，FDA批准使用达卡巴嗪治疗黑色素瘤。但美国癌症联合委员会(American Joint Commission on Cancer,AJCC)提出Ⅳ期转移性黑色素瘤患者对该药物及其口服类似物替莫唑胺的反应率≤15%，且有效时间较短[16]。达卡巴嗪在已经尝试过的几种化疗方案中疗效最好，是目前为止美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的唯一一种抗黑色素瘤化疗药物。

随着人们对黑色素瘤的认识，其他化疗药物，如顺铂、长春花碱、维莫拉非尼和替莫唑胺也被尝试用于黑色素瘤的治疗。替莫唑胺是达卡巴嗪的类似物，一项多中心Ⅲ期研究显示，达卡巴嗪和替莫唑胺疗效没有显著差异[17]。但替莫唑胺可以渗透到中枢神经系统，可用于预防和治疗发生脑转移患者的可能性,也有研究认为替莫唑胺在预防脑转移方面并没有优势[18]。

3.2 放射治疗 单独放射治疗对黑色素瘤疗效甚微，但在黑色素瘤局部病灶控制中仍可发挥重要作用，如对淋巴结清扫术后淋巴结复发风险较高的黑色素瘤患者进行辅助放疗。但研究表明，放疗仅能降低局部复发率，并不改变总生存率(overall survival，OS)，加之放疗的诸多并发症，并不推荐常规术后辅助放疗[19]。

随着目前靶向治疗及免疫治疗的发展，黑色素瘤患者的无病生存率得到显著提高，放疗可能与这些新兴疗法具有协同作用，因为靶向治疗和免疫治疗可能会增加放疗野组织中的抗原提呈、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)表达和程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(programmed death receptors-1/programmed death ligand-1，PD-1/PDL-1)的表达。因此，使用放射联合免疫治疗黑色素瘤的可能性值得期待。

3.3 干扰素治疗 干扰素α已广泛用于黑色素瘤的辅助治疗，尤其是大剂量干扰素a-2b，但用于外阴黑色素瘤治疗的研究很少。一项随机的Ⅱ期试验显示替莫唑胺联合顺铂方案与大剂量干扰素a-2b方案相比，能更显著地改善已切除黏膜黑色素瘤患者的无复发生存率(relapse-free survival，RFS)(P<0.001)，同时指出替莫唑胺联合顺铂可能降低其复发风险[20]。此外，目前对于黑色素瘤患者的辅助治疗，更多地选择靶向治疗及免疫检查点抑制剂药物。2019版NCCN指南已不再推荐干扰素α辅助治疗皮肤黑色素瘤[15]。2021版外阴、阴道黑色素瘤诊断与治疗的专家推荐意见也指出，不推荐干扰素用于外阴黑色素瘤术后辅助治疗[21]。

3.4 免疫治疗 晚期黑色素瘤的预后很差。白介素-2对部分患者能诱导可靠和持久的抗肿瘤反应，在免疫治疗起始阶段被广泛用于治疗转移性黑色素瘤，但因其明显的毒性反应及免疫检查点抑制剂的出现，其应用受到限制。但有研究表明白介素-2在接受过免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者中可能仍有效[22]，但该项研究样本量较小，其结果需进一步验证。

在靶向和免疫治疗时代之前，晚期黑色素瘤患者的5年存活率不到10%。目前FDA已批准的晚期黑色素瘤治疗方案，包括使用针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4；伊匹木单抗)和PD-1(帕姆利珠单抗和纳武利尤单抗)的检查点抑制剂进行免疫治疗[23-26]。

3.4.1 伊匹木单抗(ipilimumab)继Hodi等报道了伊匹木单抗是第一种可显著改善不能切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)、OS及存活率的药物之后[23,27]，2011年FDA批准伊匹木单抗可作为二线药物治疗皮肤黑色素瘤。

一项随机、多中心的3期双盲试验对大剂量(10mg/kg)伊匹木单抗和安慰剂在完全切除的III期皮肤黑色素瘤患者中的疗效做了对比。该试验表明，大剂量伊匹木单抗与安慰剂相比，前者显著改善了患者的RFS、无远处转移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)和OS[28]。基于这些结果，FDA指出可使用大剂量的伊匹木单抗辅助治疗黑色素瘤。但该试验也表明，在接受高剂量伊匹木单抗治疗组因不良事件导致停止治疗的比例为53%,以3～4级不良事件为主[15]，而接受安慰剂的患者中，这一比例为5%。为了寻求伊匹木单抗在不降低疗效的情况下毒性可耐受的最佳剂量，目前相关临床研究正在进行中。

3.4.2 PD-1抗体 一项比较纳武利尤单抗(nivolumab)与伊匹木单抗在切除的晚期皮肤黑色素瘤患者辅助治疗中的疗效的临床研究显示，在接受Ⅲb期、Ⅲc期或Ⅳ期黑色素瘤切除术的患者中，纳武利尤单抗辅助治疗相比于伊匹木单抗，可显著延长无复发生存期(70.5% vs 60.8%)；且3或4级不良事件发生率更低(14.4% vs 45.9%)，分别有9.7%和42.6%的患者因出现不良事件而停止治疗[29]。因此，纳武利尤单抗被FDA批准用于晚期已行完整切除淋巴结患者或转移性黑色素瘤的辅助治疗，其适应证包括所有“淋巴结受累”的患者[30]。

另一项临床研究比较了帕姆利珠单抗(pembrolizumab)与安慰剂对经手术治疗的Ⅲ期黑色素瘤患者中的辅助治疗疗效。研究表明，帕姆利珠单抗改善了患者的RFS并降低远处转移的风险，但报告时OS数据尚未成熟；两组中发生任何级别不良事件的患者比例相似，但3、4级不良事件在帕姆利珠单抗组中更为常见。亚组分析表明，帕姆利珠单抗对RFS的改善(相对于安慰剂)与PD-L1表达或BRAF突变状态无关[31]。目前尚无前瞻性随机试验直接比较纳武利尤单抗和帕姆利珠单抗的数据，但通过上述两个研究数据[29,31]表明，纳武利尤单抗和帕姆利珠单抗在辅助治疗中具有相似的疗效和安全性[15]。

最近在包括黏膜和外阴阴道的晚期转移性黑色素瘤的一揽子实验中，86例患者接受纳武利尤单抗单一治疗，35例患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。这项研究显示，接受两种药物治疗方案的黏膜黑色素瘤的无进展存活率均提高，且安全性相似，但其客观应答率低于皮肤黑色素瘤(37.1% vs 60.4%)[32]。帕姆利珠单抗在Keynote-001、002和006试验的事后分析中也报告了类似的结果，黏膜黑色素瘤患者对帕姆利珠单抗治疗的反应比非黏膜黑色素瘤患者低(ORR 19% vs 33%)，但两者似乎具有类似的持久性，分别有75%和72%的患者对帕姆利珠单抗治疗有持续的反应而没有进展[33]。目前大多数研究都是基于皮肤黑色素瘤开展的，对于外阴黑色素瘤尚无相关针对性研究。但通过上述研究数据表明，纳武利尤单抗、伊匹木单抗及帕姆利珠单抗对晚期黏膜黑色素瘤患者的治疗有益，尽管其获益与皮肤黑色素瘤相比较小，但不容忽视。

3.5 分子靶向药物治疗 研究表明，皮肤黑色素瘤癌基因BRAF突变频率较高，但在黏膜和肢端黑色素瘤中，受体酪氨酸激酶蛋白(tyrosine kinase protein，Kit)(一种III型跨膜受体酪氨酸激酶)突变比例较高[34]。约70%的Kit突变发生在膜旁区域，因此可预测黏膜黑色素瘤对Kit抑制剂甲磺酸伊马替尼的反应性[35]。伊马替尼可抑制具有酪氨酸激酶活性突变的黑色素瘤细胞的增殖和诱导凋亡。外阴阴道黑色素瘤中Kit突变数量相对较高，Kit抑制剂可能是未来的一种治疗选择。在一些Ⅱ期试验中，伊马替尼在含有Kit突变的黏膜黑色素瘤患者中的联合应答率为10/24(42%)[36-37]。而同为Kit抑制剂的达沙替尼在含有Kit突变的黏膜黑色素瘤患者中的联合应答率结果却没有达到预期效果。因此，目前伊马替尼仍应是靶向治疗转移性黏膜黑色素瘤的首选[38]。

4 小 结

外阴恶性黑色素瘤的恶性程度高，临床出现症状时通常分期较晚，预后差，因此应定期进行全身皮肤检查及妇科检查，以做到早诊断、早治疗。其治疗大多为综合治疗，但与其它恶性肿瘤不同的是，放疗对其不敏感，疗效差，而经FDA批准使用的化疗药物对黑色素瘤疗效欠佳。目前对于黑色素瘤的治疗在免疫治疗及靶向治疗领域成果显著，因此对于有淋巴结转移的晚期患者或复发转移的黑色素瘤患者建议采取手术联合靶向或免疫治疗。并且随着目前基因检测技术的发展，很多针对各个基因位点的免疫治疗药物也在不断涌现，并有一部分药物已展现出令人惊喜的疗效，随着研究的继续深入，在不久的将来外阴黑色素瘤的治疗一定会取得巨大突破。