张域开 陈俊 宋勇莉 邱建华

中耳手术中通常会使用某种填塞材料以达到支撑、止血、吸水、防止粘连和促进愈合等作用。由于中耳粘膜对异物非常敏感[1]，填塞物可能会引起炎症反应、异物反应、鼓室粘连、纤维化及新骨形成等[2]，甚至会造成听力损伤[3]，影响手术效果。理想的中耳填塞材料应该具有以下功能和特点：可为移植物提供足够的支撑；具有良好止血和吸水作用；可促进伤口愈合；可预防鼓室粘连和粘膜纤维化；生物相容性好；可降解吸收；安全性高，无毒性；具有可塑性；性价比高，材料易获得等[4];但是目前尚无完全符合上述要求的理想材料。从使用之初至今，中耳止血填塞材料经历了从不可吸收材料到可吸收材料的发展，每种材料各有利弊，但对于选择哪一种填塞材料更合适尚无统一标准。虽然也有研究者在进行中耳手术时不进行鼓室填塞，发现可以改善术后早期听力，提高患者舒适度[4]，但由于手术操作难度较大，适应症少，移植物存在内陷、移位的风险，临床上很难广泛开展，故术中使用填塞材料仍然不可或缺。本文就不同类型中耳填塞材料的特性、优缺点进行综述，为其临床应用提供参考。

1 不可吸收材料

不可吸收材料在中耳手术中应用的目的主要是使中耳保持足够的含气空间，减少鼓膜移植物与鼓岬的粘连，防止鼓膜内陷。曾经使用过的不可吸收材料有石蜡、聚乙烯、聚四氟乙烯以及硅胶类制品等[5]。目前仍在中耳手术中使用的不可吸收材料主要是硅胶类产品[5]，主要在中耳分期手术中应用，有较好的阻隔作用，可预防鼓室粘连[6]。也有研究者尝试在一期手术中应用，Anari等[5]在鼓室成形术中分别用硅胶片和明胶海绵填塞中鼓室，结果发现手术疗效没有明显差别，但该研究仅纳入了78例患者，样本量较小，研究有一定局限性。Elmorsy等[7]比较鼓室成形术中填塞与不填塞硅胶片患者术后听力改善的差别，结果显示术中填塞硅胶片可更好地改善术后听力，可能是由于硅胶片可预防粘连发生，但遗憾的是该研究未报道两者术后发生粘连的差别；此外，由于随访时间较短，无法对硅胶片置入后的远期影响进行评估。虽然不可吸收材料在早期手术中发挥了重要作用，但是在临床应用中仍存在一定局限性，首先，材料不可吸收，必要时需要再次手术取出[8,9]，但也有研究者认为医用硅胶材料理化性质稳定、耐老化、无毒性、可在体内长期存在[10]；其次，作为一种潜在的感染病灶，可能会引起移植物的炎症反应[11]、穿孔、脱落及排斥反应[4]。

2 可吸收性生物材料

与不可吸收填塞材料相比，可吸收性生物材料不仅可以支撑移植物、止血、促进伤口愈合，而且生物相容性好、术后可自行降解，不需要二次手术取出，因此，在耳科手术中广泛应用。可吸收的生物材料有血液类制品、可吸收性明胶海绵、纳吸绵和透明质酸等。

2.1血液类制品 血液类制品20世纪60年代才开始使用，1960年，Buckingham等首次报道在鼓室成形术中使用经过精细分离的同源血块和抗生素混合物填充鼓室，取得了较好的效果。1961年，Revesz等使用一种冻干的血浆制品填充鼓室，发现该填充物可完全被吸收，易于控制，并为无血供的鼓膜移植物提供了营养支持。1962年，Culbertson等联合应用压碎的凝血块与静脉移植物填塞鼓室，发现可以提供足够支撑。尽管如此，但血液制品提供的支撑力度有限，可能与受体发生抗原抗体反应引起出血有关[12]，并且使用血液制品感染肝炎、艾滋病、梅毒等传染病的风险要比其他材料高，因此在临床中已暂停使用。

2.2可吸收性明胶海绵 可吸收性明胶海绵是由动物皮肤的胶原蛋白制成，起初作为一种可吸收性止血材料在神经外科使用，于20世纪50年代后开始在耳鼻喉科使用[2]。可吸收性明胶海绵具有可塑性，可压缩成所需要的形状填塞鼓室，吸水后可膨胀，提供一定支撑力；具有较好的生物相容性，术后2～9周内自行降解[13]，且鼓室粘膜损伤越小，降解速度越快[14]，经济、易获得；这些特点使其在中耳手术中广泛使用至今。但是，近年来有研究发现明胶海绵填塞可引起炎细胞浸润、组织增生、鼓膜移植物和鼓室粘膜粘连、纤维化、肉芽组织及新骨形成[2,13～17]。此外，可吸收性明胶海绵还存在潜在细胞毒性，因为其在制备过程中以甲醛作为交联剂，因此产品中会有一定的甲醛残留，参照EN14180:2014标准：单件样品的甲醛残留量最高值应不超过400 μg。骆红宇等[18]对市场上的4种明胶海绵产品进行甲醛残留量检测，最高残留量为199.2 μg，最高残留率为0.110%，虽然符合行业标准，但体外细胞毒性检测仍显示为中等毒性[19]，因此降解产物可能会通过圆窗或卵圆窗渗透进入内耳，造成毛细胞损伤，从而引起术后感音神经性听力损失。Huang等[3]研究发现单纯用明胶海绵填塞豚鼠中耳腔，术后12周高频(8 000、16 000、 24 000 Hz)ABR阈值较术前提高15～30 dB，且电镜扫描可见基底膜底回内毛细胞10%～17%和外毛细胞 2%～10%的损伤，证实明胶海绵存在一定的耳毒性。Li等[15]研究发现在豚鼠中耳填塞可吸收性明胶海绵可致听力损失，术后5天低频(500～4 000 Hz)听力损失达30～40 dB，这是由于明胶海绵填塞引起的鼓室阻塞所致，第6周可逐渐恢复但仍较术前听阈上升约15～20 dB，但没有观察到高频听力损失。Deniz等[16]用可吸收性明胶海绵填塞大鼠中耳，发现术后1周短声ABR阈值较术前提高，术后6周有所恢复，但仍高于术前听力水平，该研究没有对高频听力情况进行进一步说明。也有研究发现明胶海绵填塞没有引起术后听力损失，Chole等[20]用明胶海绵填塞豚鼠中耳，虽然术后3周ABR阈值较术前升高，但没有统计学差异，这可能与动物样本量少及观察时间较短有关。1961年，Schuknecht 报道了1例可能与可吸收明胶海绵有关的并发症，患者在镫骨术后1周发生重度感音神经聋，术后9周进行再次手术探查，结果发现一团由未被吸收的明胶海绵包裹形成的软组织包块附着在卵圆窗处。 Li等[21]发现37例明胶海绵填塞中耳术腔的患者中有3例出现轻度的听力损失，但原因尚不明确。临床使用过程中发现，保留听力的中耳手术患者术后仍有少数出现不同的感音神经性听力损失，虽然影响中耳手术后听力改善的因素较多，但不能排除是否与可吸收性明胶海绵潜在的耳毒性有关，尚缺乏充分的临床研究证据支持，且大多数患者术后听力恢复较好，可能与个体对少量甲醛的敏感性不同、可吸收性明胶海绵的填塞数量不同以及甲醛在明胶海绵中的残存量存在一定差异有关。此外，研究发现用浸泡过透明质酸或无孔的明胶海绵膜填塞可减少粘膜粘连纤维化[2,22]，也可以在使用前用皮质类固醇激素[23]或抗生素浸泡明胶海绵[4,16]。因此，虽然存在不足，可吸收性明胶海绵仍然是中耳手术中应用最广泛的填塞材料。

2.3纳吸绵 纳吸绵(NasoPore)于2003年问世，是一种生物可降解的合成聚氨酯泡沫，通过冷冻干燥过程产生[3]。聚氨酯键具有很强的初始压缩力学性能，而亲水组分有利于吸水和快速破碎，使其具有支撑、止血和吸水作用[3]。对于生物材料细胞毒性的评价，国家标准GB/16886.5采用材料浸提液对细胞存活率影响的评定方法将材料的细胞毒性分为0～5级，其中在0、1级内可认为符合标准，经检测，纳吸绵浸提液的细胞毒性为1级,符合医疗器械生物学评价标准[19]；也有研究者发现纳吸绵没有细胞毒性[3,20,24]，其检测结果满足医疗器械体外细胞毒性试验的检测标准(ISO 10993-5)[3]。目前该材料已经在鼻部手术中广泛用于术中止血、吸水及鼻腔填塞，其生物相容性、安全性和有效性已经得广泛认可[25～28]。近年来纳吸绵在耳科手术中开始使用，研究发现，纳吸绵的组织相容性要优于明胶海绵，术后炎症反应、粘膜纤维化、肉芽组织增生及新骨形成情况较轻[2,3]。在耳毒性研究方面，Huang等[3]在豚鼠的一侧中耳鼓室内填塞纳吸绵，结果显示纳吸绵填塞耳术前术后3个月的高频(8 000、16 000、24 000 Hz)ABR检测差异无统计学意义，并且填塞纳吸绵侧与不填塞侧术后ABR差异无统计学意义；此外，观察同一只豚鼠一侧耳填塞纳吸绵与对侧耳填塞明胶海绵，结果显示明胶海绵填塞后可引起高频听力损失，而纳吸绵填塞后的听力损失较术前差异无统计学意义，并且进一步通过扫描电镜观察发现纳吸绵填塞后没有引起毛细胞丢失或形态受损。在中耳损伤模型中，Perez等[14]分别用聚氨酯海绵与明胶海绵填塞豚鼠中耳腔，观察术耳术后1、2、6周ABR反应阈较术前的变化，发现术后6周1 kHz频率存在差别，且使用聚氨酯海绵中耳填塞对听力的影响明显小于明胶海绵；鉴于耳毒性引起的内耳损伤多表现在高频，因而这种低频听力损失多是由于中耳阻塞或损伤引起的，解剖后发现明胶海绵和聚氨酯海绵的中耳残留进一步证实这一现象，但聚氨酯海绵的残余量更少，两者在术后炎症、肉芽组织形成、异物反应及新骨形成方面却没有明显差别。Choi等[20]也对比了以上两种材料填塞豚鼠中耳对听力的影响，发现在术后3周两组ABR结果较术前无统计学差异。这种结果的矛盾可能与实验动物模型有关，因为粘膜状态也是影响术后不良反应发生的重要因素，所以在鼓室粘膜损伤较重的动物模型中，纳吸绵在组织相容性方面与明胶海绵差异不大；样本量及术后观察时间也是影响结果的重要因素，可能随着样本数增加、观察时间较长(≥6周)，两种材料在细胞毒性的差异才开始显现。周丰等[29]对55例行乳突根治/改良根治术+鼓室成形术的慢性中耳炎患者分别用纳吸绵和明胶海绵填塞中耳腔，对比观察术后48 h内术耳疼痛程度及术后干耳时间，发现纳吸绵填塞术腔能提高患者舒适度, 减少抽取填塞物时对术耳的损伤, 缩短了干耳时间，促进术耳康复。Lou等[30]在以软骨为移植物的鼓膜成形术中分别用合成的聚氨酯泡沫和明胶海绵填塞鼓室和外耳道，发现在术后2周拆除纱布敷料时，明胶海绵组仍有较多耳存在渗出(36%)，聚氨酯泡沫组渗出耳明显较少(17.1%)；术后4周清理外耳道残留的填塞物时，聚氨酯泡沫的残留明显少于明胶海绵，且与移植物粘连更轻，聚氨酯泡沫填塞后鼓膜新血管形成和上皮化优于明胶海绵填塞；但两组在术后3个月和1年的移植成功率以及术前、术后平均气骨导差(ABG)、ABG缩小率均无差异；因此与明胶海绵相比，聚氨酯泡沫能更好的减少术后渗出、促进鼓膜的上皮化。但该研究仅比较了术后平均ABG的差别，没有对术后各频率的听力进一步分析，且两组分别只纳入了41例患者，样本量少，随着样本量的增加，两者在听力学上的差别可能会进一步显现。

总的来说，纳吸绵支撑性好，没有耳毒性，术后炎症反应、鼓室粘连和纤维化等的发生率低，是一种更为安全可靠的中耳填塞材料；但纳吸绵的价格明显高于明胶海绵，且目前临床研究发现两者远期效果没有明显差异；此外，填塞材料在鼓室内留存的时间是影响手术效果的重要因素，残存时间过长，发生炎症反应、纤维化和新骨形成的风险会增加，降解过快，其支持性不够持久，影响移植物的稳定性。纳吸绵的降解速度快，术后几天内开始溶解，术后第7天残留在外耳道的降解产物可以吸出[3]，这在术后早期可能会使患者听力得以改善并降低术后不良反应的发生；但是由于降解速度快，是否会造成移植物固定不牢甚至塌陷还需要进一步观察随访。此外，在临床应用中发现纳吸绵较明胶海绵厚，可塑性差，不能像明胶海绵一样压缩成较小体积，因此，操作不如明胶海绵方便。

2.4透明质酸类产品 透明质酸(HA)是体内许多组织的细胞外基质的组成部分。透明质酸以其良好的理化性质，如生物降解性、生物相容性、无毒性和非免疫原性等，具有较好的应用前景[31]，在抗炎和促进伤口愈合方面发挥着非常重要的作用[32]，目前已经在整形科和眼科等多个领域广泛应用[4]。在中耳手术中，透明质酸可以缩短鼓膜穿孔愈合时间，提高鼓膜穿孔愈合率[33]，预防鼓室粘连和纤维化，促进伤口愈合，特别是在鼓室粘膜损伤较重的中耳手术中起着非常重要的作用。研究发现透明质酸的清除方式主要是通过咽鼓管，通常发生在术后4～12周[32,34]。透明质酸无内耳毒性，目前尚无任何关于透明质酸相关的胆脂瘤形成或永久性听力下降的证据，虽然部分研究发现填塞透明质酸后可引起中低频的传导性听力损失，但这种听力损失是暂时的、可逆的，可能是由于机械阻塞引起的，当透明质酸完全清除时，听力可以恢复[15,32]。但是有研究认为，透明质酸会减少鼓膜移植物与组织之间的摩擦力，使移植物产生移位趋势，并且其具有水溶性，可快速吸收，因此不能提供持久支撑力，从而限制了其作为支撑材料在临床中的应用[35]。为了进一步提高透明质酸的稳定性，可通过酯化或交连等工艺提高其抗降解的能力，常用的酯化透明质酸有MeroGel，交联透明质酸有Carbylan-SX等，研究发现酯化或交联后的透明质酸同样具有单纯透明质酸相同的生物学特性[4]，因此,理论上也可作为一种中耳支撑材料。MeroGel是一种吸水性材料，物理性质类似于海绵，吸水后可膨胀，大约两周后就会溶解，Deng等[36]分别用MeroGel和耳屏软骨颗粒填充粘连性中耳炎患者的中耳腔，发现MeroGel填塞术后可获得14.7 dB气导听力改善和13.3 dB气骨导差的缩小，而耳屏软骨填塞的结果分别为8.6 dB和9.5 dB，MeroGel作为中耳填塞材料,术后似乎比软骨能获得更好效果；但是MeroGel含有编织线条，填塞时很难裁剪成小块，增加了操作的难度[4]。有报道采用透明质酸与碳甲基纤维素交联，但碳甲基纤维素可以起豚鼠感音神经性听力损失[45]，并且尚未见中耳手术中应用交联透明质酸产品的相关报道，因此，在临床中使用时需要谨慎。

3 填塞材料的选择

由于中耳填塞材料种类较多，目前为止选择哪种填塞材料尚无共识。材料的选择多根据术者的临床经验、个人偏好以及材料的可获得性等。硅胶类产品仍是不可吸收填塞材料中最常使用的，主要在鼓室成形术中用于预防鼓室粘连，特别是在粘膜损伤较重或术中粘膜清除较多情况下以及部分分期手术中具有独特优势。可吸收材料中，明胶海绵有效、经济并且易获得，成为大多数耳科医生进行中耳填塞的首选材料，但存在术后出现炎症反应、纤维化及鼓室粘连等风险[38]。纳吸绵作为一种新兴的中耳填塞材料，在生物相容性和细胞毒性方面较明胶海绵绵有一定优势，但由于价格较贵，因此，对其性价比是否高于明胶海绵有待进一步评估。透明质酸产品优势在于其生物安全性高，可有效地促进伤口愈合，减少鼓室粘连和纤维化，填塞后产生的机械阻力小，对术后早期听力的影响更小，是一种较好的促进愈合和防粘连材料，但是透明质酸的弹性支撑差，即使经过酯化或交联，支撑力有进一步改善，但在鼓膜大穿孔或听骨链重建手术中，能否作为移植物的支撑材料需要进一步研究。

4 小结及展望

综上所述，填塞材料对中耳手术效果的影响不容忽视。虽然大量基础研究报道了一些材料的优势和不足，但仍缺乏相关的临床研究的证据，很难为临床应用的选择提供有力的支持。硅胶类不可吸收填塞材料只能在部分中耳手术中使用，应用范围较为局限；可吸收性中耳填塞材料的研发和使用仍是当前主流，传统的可吸收性明胶海绵在中耳填塞材料中占据主导地位，但其存在的不足已经引起关注，纳吸绵和透明质酸类产品正逐步在临床中展开使用，其安全性和有效性需要进一步关注。随着技术的进步，可能会有更多的填塞材料产生，因此，今后需要更加关注填塞材料对手术效果的影响，以获得更多临床研究证据来评估填塞材料的安全性和有效性，为临床应用提供科学依据。