周长青,韩裕富,高 唱

(重庆医科大学附属璧山医院神经内科 402760)

醒后缺血性脑卒中(wake-up ischemic stroke,WUIS)指患者在睡觉前无新发脑卒中症状，在觉醒后患者本人或别人发现其出现言语不利、肢体无力和麻木、昏迷等新发脑卒中症状，CT未见出血[1]。有报道发现，WUIS的患者临床症状重或预后差，容易发生病情进展[2]。因WUIS患者确切的发病时间无法确定，目前将“最后看起来正常”的时间作为此类患者的起病时间(通常是患者开始睡觉的时间) 。按上述方法计算，多数WUIS患者的发病时间窗大于6 h，在没有高级神经影像评估之前就错过了溶栓或者取栓的时间窗。

替罗非班是一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，作用于血小板聚集过程的最终通路而发挥抗血小板作用[3]。其主要机制是通过占据受体的结合位点，阻止血小板与黏附蛋白相结合，实现特异且快速地抑制血小板聚集。替罗非班目前已经广泛应用于心肌梗死等心血管疾病[4-5]。2019年中国脑卒中协会发布了《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》，规范了其在缺血性脑血管疾病中的应用[6]。醒后脑卒中是一类特殊类型的脑卒中，多为动脉粥样硬化所致的缺血性脑卒中。近年来，有较多临床研究发现替罗非班在动脉粥样硬化脑血管疾病中的有效性。因此，本研究拟针对急性非房颤WUIS患者，通过早期使用替罗非班，探索其有效性和安全性，为非房颤WUIS患者的治疗提供新的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会审查批准，选取本院2020年3月至2021年12月急性非房颤WUIS患者90例为研究对象，且均经头CT检查排除出血或头颅核磁共振(MRI)明确为缺血性脑卒中。纳入标准：年龄为45～74岁；患者均在睡眠中发病，而且符合2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》标准[7]；从“最后看起来正常”的时间算起，发病不超过12 h；美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分4～25分；既往脑梗死改良Rankin量表(mRS)评分<2分；告知患者本人及家属本临床研究目的及意义，并且签署同意书。排除标准：年龄>74岁或<45岁患者；既往有房颤病史或者入院时诊断为房颤的患者；行血管内治疗、静脉溶栓治疗；既往脑出血病史者、既往脑梗死(mRS≥2分)；头颈CT血管造影(CTA)提示为大血管病变，或头MRI提示为大面积脑梗死患者；存在严重全身合并症者、颅内肿瘤的患者。2组患者的一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

通过随机数字表方法对入组患者进行随机分组，分为替罗非班序贯治疗组(治疗组)和双抗(阿司匹林和氯吡格雷)治疗组(对照组)，各45例。治疗组患者首先给予替罗非班治疗48 h，之后换用双抗(阿司匹林联合氯吡格雷)序贯疗法进行治疗19 d，再之后改单抗维持(阿司匹林或氯吡格雷)治疗。替罗非班(山东新时代药业有限公司生产)按以下方案给药：先静脉注射0.4 μg·kg-1·min-1，维持30 min，之后改为以0.1 μg·kg-1·min-1静脉泵维持，共持续48 h。替罗非班结束前4 h时，开始服用双抗。双抗定义为：阿司匹林肠溶片(100 mg)联合硫酸氢氯吡格雷(75 mg)。对照组患者入组后首先接受阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg治疗21 d，之后改为单抗维持治疗。2组患者中使用的阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷均为拜耳有限公司生产，且每天服用1次。2组患者均同时接受一般治疗，包括神经保护剂、改善侧支循环药物、他汀类药物、神经康复等治疗。治疗期间同时监测患者血常规、凝血功能、血糖、肝肾功能等指标变化情况，若有异常积极给予相应处理。

1.3 观察指标

1.3.1有效性指标

分别对入组时，治疗7、14、30 d分别对患者进行NIHSS评估，运用mRS在治疗第90天时评价患者神经功能恢复情况。

1.3.2有效性指标判断

2组临床疗效判定参照NIHSS评分标准：(1)基本治愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；(2)显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；(3)进步：NIHSS评分减少18%～45%；(4)无变化：NIHSS评分减少<17%或增加<18%；(5)恶化：NIHSS评分增加≥18%，包括死亡。显效=基本治愈+显著进步，有效=进步，总有效=基本治愈+显著进步+进步，无效=无变化+恶化。

1.3.3安全性指标

统计2组患者颅内出血转化、血小板减少、胃肠道出血、皮下出血、牙龈出血等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者NIHSS评分及mRS评分比较

治疗前2组患者NIHSS评分及mRS评分比较差无异统计学意义(P>0.05)；治疗后7、14、30 d，2组患者NIHSS评分均有所下降，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后90 d治疗组患者mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者NIHSS评分及mRS评分比较分，n=45)

2.2 有效性评估

2组治疗后均有一定疗效，治疗组显效、有效、总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 不良反应

治疗期间，2组均无死亡病例。治疗组中，1例患者出现无症状性出血转化(入组NIHSS评分>20分)，2例患者出现少许牙龈出血；对照组中，1例患者出现少许牙龈出血，1例出现非大量的消化道出血，2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均未出现明显血小板减少、肝肾功能异常等不良反应。

表2 2组临床疗效比较[n(%)，n=45]

3 讨 论

WUIS是发病时间无法确定的一类特殊类型脑卒中。因患者确切的发病时间无法确定，因此部分患者可能在溶栓时间窗之内，有报道使用小剂量的阿替普酶进行溶栓治疗，但因实验组与对照组比较结果无明显的差异，试验提前终止[8]。另有研究使用血管内支架取栓治疗WUIS，但大部分基层医院还不能实现术前缺血半暗带的评估和急诊介入手术治疗[9]。还有研究提出针对WUIS患者采用MRI的DWI和FLAIR的不匹配作为溶栓的指征[10-11]。但部分基础医院没有MRI，部分三甲医院也没有开展急诊MRI，而且其中还有一部分WUIS患者可能是房颤引起的脑栓塞，溶栓效果可能较差。因此，目前临床上尚无一种针对急性非房颤WUIS患者的有效的治疗手段。

急性非房颤WUIS是在睡眠中发病，大部分患者为动脉粥样硬化性所致，尤其是穿支动脉粥样硬化很常见。早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)[12]也容易出现在这些患者中，进而增患者的致残率。替罗非班通过拮抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，发挥特异且快速的抑制血小板聚集作用[13]。在2019年发布的《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》[6]和2021年发布的《穿支动脉粥样硬化病中国专家共识》[14]均提出早期使用替罗非班可改善进展性脑卒中和早期神经功能恶化及3个月预后。

本研究发现，通过早期使用替罗非班治疗并序贯双抗治疗，急性非房颤WUIS患者的神经功能缺损症状得到了显著的改善。既往张学敏等[14]和李艳玲等[15]报道，替罗非班能够改善WUIS患者的预后，与本研究的结果基本一致，但这2个研究均未排除房颤所致的心源性脑卒中患者。因WUIS多为动脉粥样硬化性所致，但仍有部分患者为房颤所致的心源性脑栓塞。替罗非班为静脉使用的抗血小板药物，从药物作用机制推测其在心源性脑卒中中效果可能较差，目前专家共识未推荐替罗非班在房颤患者中使用[6]。此外，该2个研究未排除重症患者，因重症患者可能存在阵发性房颤和较大粥样斑块脱落所致的动脉到动脉栓塞可能，而这类患者可能更适合机械取栓[16]。因此，本研究排除存在房颤和重症患者(NIHSS评分>25分)进行研究，针对性更强。本研究发现，治疗组较对照组并未增加颅内出血转化和消化道出血的发生。这与张学敏等[14]和李艳玲等[15]报道基本一致[14-15]。最近发表的meta分析也发现，静脉持续给予替罗非班能够改善急性缺血性脑卒中患者的预后，不增加患者的出血风险[17]，与本研究的结果也基本一致。

综上所述，本研究针对急性非房颤WUIS患者，通过早期使用替罗非班治疗并序贯双抗治疗，结果发现患者的神经功能缺损症状得到了有效改善，而且不增加出血风险等不良事件发生，为非房颤WUIS患者的治疗提供新临床证据。该治疗方案具有潜在的临床推广价值，但本研究为单中心研究，且入组患者的样本量相对有限、未进行前后循环的亚组分析，今后还需要更大样本量、设计更加严格、随访时间更长的临床研究来进一步验证本研究的结果。