马媛媛 陶丹②

儿童青少年近视已成为影响国民身心健康和生活质量的全球性公共卫生问题。根据世卫组织2019年的统计，全球约有1.24亿人因未治疗的屈光不正而出现中度或重度视力障碍甚至失明[1]。根据Holden等[2]预测到2050年，全球近视患病率将增至47.58亿人（占全球人口的49.8%），高度近视人群将近10亿人（占全球人口的9.8%）。中国的屈光不正更为严重。多国学者发表的文献[3]指出中国学生近视发病率居世界首位。根据世界卫生组织的一份研究报告，目前我国有6亿近视患者，青少年近视率已居世界第一。2020年我国最新人口普查显示，儿童青少年总体近视率为52.7%。其中，6岁儿童为14.3%，小学生为35.6%，初中生为71.1%，高中生为80.5%。如何对儿童青少年近视采取简单有效的控制方法是当务之急。阿托品是唯一经循证医学验证能有效控制近视进展的药物。本文总结了阿托品控制近视轴向生长，从而控制近视度数增长的可行性。

1 眼轴长度的调节机制

孩子通常天生远视，5～6岁就达到正视。正视化的过程主要是角膜屈光度和晶状体屈光度的降低和眼轴长度的增加。其中，轴向增长是最重要的因素。有许多调节眼轴生长的机制，这些机制以区域选择性的方式独立运作。有学者认为，眼轴长度的调节是通过复杂的信号级联反应发生的，该反应从视网膜开始，由内向外扩散至巩膜[4]。视网膜，可以区分近视和远视的散焦，并打开相应的信号处理通道[5]。Pan[6]认为散焦图像对小鼠视网膜神经节细胞的信号转导有影响，这可能是诱发近视发展的第一步。Ban等[7]发现散焦图像可以改变小鼠视网膜神经节细胞的兴奋性和抑制性。视网膜感知散焦图像后，会引起级联反应，影响眼轴的生长。实验表明，放置在面前的负折射镜片引起的远视散焦会加速眼睛的生长，导致近视，而正镜片引起的近视散焦会减缓眼睛的生长，产生代偿性远视移位。Verkicharla等[8]发现，在水平方向，近视的周边视网膜屈光度表现出比中心视网膜屈光度更远的远视。Wallman等[9]提出周边视网膜远视离焦假说：视网膜远视离焦加速眼球伸长，近视离焦减缓眼球生长。视网膜信号级联涉及许多神经通道、神经化学物质及其受体。有研究发现特殊的视网膜蛋白分子和多巴胺也参与控制正视眼的生化信号级联反应[10]。还有学者认为，玻璃体腔的扩张是眼轴增大的主要决定因素[11]。Venkatesh[12]认为眼轴的增加是继发于玻璃体胶原的构象变化。Cheung等[13]发现玻璃体液蛋白组库在正视化过程中引起轴向伸长。

2 阿托品控制眼轴生长的机制

阿托品是一种非选择性M毒蕈碱受体拮抗剂，视巩膜、脉络膜、视网膜都是M受体的靶点。阿托品可以通过阻断眼轴的生长从而控制近视的进展，但其减少眼轴延长的部位、靶点和途径仍不清楚。有学者认为，阿托品对眼轴生长的控制可能与调节抑制有关，但后续研究结果表明，阿托品对没有调节系统的也能有效抑制近视[14]。提示阿托品也可能通过非调节机制减缓近视。

近年来，关于阿托品控制近视效果的研究主要基于受体机制[15]。文献[16-17]认为阿托品控制近视的作用涉及视网膜M4和M1毒蕈碱受体信号通路。Schwahn等[18]发现阿托品可以促进储存在视网膜细胞中的多巴胺的释放从而控制眼轴的生长。Lind等[19]认为阿托品能抑制鸡巩膜M1亚型受体，抑制巩膜糖胺聚糖和软骨细胞DNA的合成。阿托品延缓眼轴生长的机制仍有待阐明。

3 阿托品控制眼轴生长和减缓近视的有效性

阿托品被世界公认为有效缓解近视发展和控制眼轴生长的首选药物[20]。一项涉及400名6～12岁亚洲儿童（ATOM1）[21]的随机对照试验发现，两年内1%阿托品滴眼液的近视进展和眼轴增长分别为（-0.28±0.92）d和（0.02±0.35）mm，而安慰剂组为（-1.20±0.69）mm。阿托品治疗可使近视平均进展减少约77%。结果表明，与安慰剂相比，每晚点用1%阿托品滴眼液可减少儿童和青少年中低度近视的进展。Yi等[22]还对相同浓度的阿托品治疗近视进行了研究，结果表明1%阿托品对预防和治疗儿童青少年近视有效。随后，Chia等[23]进行了一项前瞻性随机双盲临床试验（ATOM2），分别给予近视儿童双眼每晚一次，规律点0.5%、0.1%和0.01%阿托品眼液。结果显示，0.5%、0.1%和0.01%阿托品组两年平均近视进展为（-0.30± 0.60）、（-0.38± 0.60）、（-0.49± 0.63）D，眼轴长度平均增加分别为（0.27±0.25）、（0.28±0.28）、（0.41±0.32）mm。与ATOM1安慰剂组结果相比，三种浓度的阿托品能有效减缓近视进展和眼轴生长。其他临床研究也证实了上述研究结果[24-26]。

以上临床试验证明，高浓度（1%、0.5%、0.1%）阿托品和低浓度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品均能有效控制近视屈光度和眼轴增长。然而，阿托品控制近视的有效浓度仍不清楚。因此，Yam等[27]进行了一项随机对照双盲试验（LAMP1）。1年后0.05%、0.025%和0.01%阿托品组和安慰剂组的 SE 变化分别为（-0.27±0.61）、（-0.46±0.45）、（-0.59± 0.61）、（-0.81±0.53）D（P＜0.001），眼轴的平均增长（0.20±0.25）、（0.29±0.20）、（0.36±0.29）和（0.41±0.22）mm（P＜0.001），结果表明低浓度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品滴眼液均可减缓近视的发展，且在三种浓度中，0.05%阿托品效果最明显。在LAMP2研究的第二阶段，发现0.05%阿托品在三种低浓度中疗效最好，进一步证明阿托品在控制近视进展方面具有剂量依赖性作用，即阿托品浓度越高，减缓近视进展的疗效越好[28]。

4 阿托品滴眼液的安全性

在ATOM2[23]和LAMP2[28]研究中，所有浓度的阿托品眼液均具有良好的耐受性，对生活质量无明显不良影响。符爱存等[29-30]研究认为阿托品滴眼液对眼压无明显影响。Chia等[31]发现没有证据证实每天使用阿托品会造成视网膜损伤。从以往的临床试验来看，阿托品滴眼液的主要副作用是括约肌麻痹后瞳孔扩大引起的畏光和视物模糊，尤其是在使用高浓度阿托品眼液的情况下[32]。另外，停用阿托品眼液后会发生有近视回退[23]。吕帆[33]发现阿托品停药后近视回退进展缓慢，而低浓度的阿托品回退最小，不良反应较少。大量数据表明阿托品滴眼液在有效性和副作用方面都遵循剂量依赖效应[34]。也就是说，虽然停药后一段时间内轴向生长速度会加快，但从总轴向生长来看，使用阿托品的儿童总轴向生长速度仍小于不使用阿托品的儿童，从整个治疗周期来看，阿托品仍能有效控制近视。

5 展望

大量临床研究证据支持阿托品滴眼液在控制儿童青少年近视发展中的作用。高浓度阿托品滴眼液疗效好但副作用明显，低浓度阿托品滴眼液不良反应少但疗效相对较慢。阿托品眼液控制近视的发展疗效与下列因素有关：（1）年龄。不同年龄的儿童视觉发育水平和轴向生长速度不同，有研究提示年龄会影响阿托品滴眼液的疗效[35]。（2）初始近视屈光度。近视增长速度随近视度数变化而变化。目前临床上倾向于使用小剂量阿托品滴眼液，以减少副作用，最大限度地减少近视反弹，提高儿童依从性。但阿托品滴眼液的长期安全性和停药后近视反弹问题尚未得到很好解决。目前，各种阿托品浓度和治疗方案已被广泛研究，有学者提出阿托品滴眼液联合角膜塑形镜可以更好地控制眼轴的生长，尤其是对于低近视儿童[36-37]。Galvis等[38]建议阿托品滴眼液应采用从高浓度到低浓度的梯度使用，即第一年使用0.5%的高浓度，根据儿童可接受性逐渐降低浓度。但是经过临床研究发现，这种方法在近视反弹方面存在很大的不确定性，可能会导致更多的副作用。因此，如何合理使用阿托品滴眼液，是否有必要根据年龄和初始屈光度分别应用阿托品滴眼液，还有待进一步研究。