姚凤龙 王卫东 郭加友

肺癌是临床常见恶性肿瘤疾病之一，患病率在我国位列所有恶性肿瘤疾病的首位。据2020年统计，我国肺癌患病率高达16%，每年超过50万例肺癌患者死亡。临床将肺癌疾病划分为小细胞癌与非小细胞癌两类，其中非小细胞肺癌占比超过80%[1]。由于患者早起疾病症状较为隐匿，多数患者初诊时疾病已发展至晚期，错失最佳治疗时机。晚期肺癌患者无法通过手术治疗，仅可采取姑息疗法，即化疗。近几年，随着医疗技术水平的提高，程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂逐渐被运用于多种恶性肿瘤疾病的治疗中，提出了卡瑞利珠单抗联合化疗的方案，其优点在于提高治疗效果的同时，降低对患者免疫功能的影响，不增加患者化疗期间不良反应[2]。本次研究针对2020年1月-2021年6月连云港市东方医院收治的92例晚期非鳞非小细胞肺癌患者进行分析，探讨卡瑞利珠单抗联合化疗的效果，分析内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽选2020年1月-2021年6月本院收治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者92例研究，纳入标准：（1）经细胞学组织检验均确诊为非鳞非小细胞肺癌，疾病分期为Ⅲ、Ⅳ期；（2）预计生存时间超过3个月；（3）同意参与且积极配合本次化疗治疗。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤疾病；（2）对治疗药物不耐受。根据奇偶随机抽签结果分组，对照组46例，男23例，女23例；年龄18～75岁，平均（46.95±4.29）岁；根据TNM分期结果，25例为Ⅲ期，21例为Ⅳ期。观察组46例，男24例，女22例；年龄18～75岁，平均（47.13±4.35）岁；根据TNM分期结果，24例为Ⅲ期，22例为Ⅳ期。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。此次研究内容患者及家属知情同意，研究取得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 使用常规二联化疗方案，即培美曲塞联合顺铂。前者选择注射用培美曲塞二钠（齐鲁制药有限公司，国药准字H20103287），将制剂与氯化钠注射液（浓度为0.9%）混合，剂量为500 mg/m2，采用静脉滴注方式给药，给药时间需控制在10 min以上，1个疗程周期限定为21 d，在每个疗程的首日完成静脉滴注。后者则选择顺铂注射液（云南植物药业有限公司，国药准字H53021740），同样需将制剂与氯化钠注射液（浓度为0.9%）混合，剂量为75 mg/m2，采用静脉滴注方式给药，给药时间需超过120 min，且顺铂注射液需在培美曲塞给药完毕30 min后滴注，1个疗程周期限定为21 d，在每个疗程的首日完成静脉滴注。在每次化疗前、每种化疗药物给药前、滴注完毕后均需注射适量生理盐水进行缓冲，并为患者提供叶酸片（北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079），口服，0.4 mg/次，1～2 次 / d。以控制化疗带来的副作用，其中每个疗程周期的前5 d必须连续服用，后续阶段严格按照医嘱要求使用，所有患者共开展为期3个疗程的治疗。

1.2.2 观察组 在常规二联化疗方案基础上，加用卡瑞利珠单抗，其中常规二联化疗方案所使用的药剂种类、给药剂量、给药方法、疗程时间等均与对照组完全相同。注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027）单次注射剂量为200 mg，采用静脉滴注方式给药，滴注持续时间需控制在30～60 min。每次给药前，先将200 mg制剂与5 ml经灭菌处理后的注射用水混合复溶，再选择氯化钠注射液（浓度为0.9%）作为药物溶媒，溶媒剂量为100 ml。卡瑞利珠单抗注射用制剂制备完成后，在每次化疗时顺铂滴注完毕30 min后给药，1个疗程周期同样限定为21 d，在每个疗程的首日完成静脉滴注，观察组患者在后续化疗期间口服用药缓解不良反应的方法与对照组相同，共开展为期3个疗程的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组3个疗程后治疗效果，划分为完全缓解（CR，病灶消失，持续时间超过4周）、部分缓解（PR，病灶直径减小超过20%）、疾病稳定（SD，病灶直径增长不超过20%，未见新病灶）、疾病进展（PD，病灶直径增长超过20%，发现新病灶）。总有效率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。观察两组远期疗效，患者完成治疗后进行为期6个月的随访，统计患者远期生存率。检测两组患者治疗前后肿瘤标志物、免疫功能指标变化。肿瘤标志物：糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。免疫功能指标：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。观察统计两组患者治疗期间毒副反应发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0进行结果统计学分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近远期疗效比较

观察组近期总有效率和远期生存率均高于对照组（P＜0.05），见表 1。

表1 两组近远期疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物指标比较

治疗前两组肿瘤标志物检查结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组肿瘤标志物指标检测结果均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物指标比较（±s）

表2 两组治疗前后肿瘤标志物指标比较（±s）

组别 CA125（U/ml）CEA（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=46） 58.13±3.95 42.09±2.09 37.13±2.99 20.33±1.49 15.52±1.07 10.05±1.01对照组（n=46） 58.09±4.02 46.84±2.11 36.98±3.02 27.04±1.55 15.48±1.03 13.11±1.06 t值 0.048 10.848 0.239 21.167 0.183 14.175 P值 0.962 0.000 0.811 0.000 0.856 0.000

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较

治疗前，两组检测免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组免疫功能指标均下降，但观察组免疫功能指标高于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

组别 CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=46） 35.09±2.31 29.93±1.17 37.49±2.11 32.66±1.73 0.95±0.13 0.75±0.11对照组（n=46） 35.11±2.30 24.18±1.14 37.53±2.15 27.45±1.78 0.96±0.11 0.52±0.16 t值 0.042 23.873 0.090 14.236 0.398 8.034 P值 0.967 0.000 0.928 0.000 0.691 0.000

2.4 两组毒副反应发生率比较

两组毒副反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组毒副反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

晚期非鳞非小细胞肺癌的患者已经无法运用外科手术的方式进行治疗，其与癌细胞转移率高有着密切关联，加之可能双侧肺叶均已被癌细胞浸润，完全丧失了手术条件，因而该类病症患者只能通过放疗或化疗的方式抑制病情的进一步发展[3-4]。其中化疗是晚期癌症的主要治疗方式，其通过化学药物的方式对癌细胞进行毒杀，在一定程度上可以抑制癌细胞的进一步扩散，从而延长其生存周期[5-6]。

顺铂是目前临床最常用的铂类化疗药物，其在人体内溶解后无须任何载体辅助，便可直接通过带电细胞膜组织。顺铂本身属于含有金属铂的络合物，其可以直接与癌细胞核内的DNA碱基产生结合，产生3种不同形式的交联结构，从而使DNA被彻底破坏，丧失了复制、转录的功能，最终使癌细胞无法自我复制[7-8]。而且如果提高顺铂的用药剂量，还会使RNA复制功能受到抑制，起到降低功能性蛋白合成效率的效果，加速癌细胞的死亡速度[9-10]。顺铂在治疗癌症上具有广谱性的特点，但同时也会对健康细胞造成一定的毒害，因而临床应用中患者会出现肾脏、消化系统、造血系统等不良反应[11-12]。培美曲塞也是抗癌化疗药物的一种，可以有效抑制癌细胞的代谢功能，从而使其逐渐坏死，加之该药物属于多靶点药物之一，可以在叶酸代谢过程中和多种酶类物质产生反应，有效地抑制叶酸的代谢功能，降低癌细胞的合成速率[13-14]。将其与顺铂联合使用是临床最常规的二联化疗方案，二者间作用途径不同，但可以起到互相辅佐的效果。

卡瑞利珠单抗则是人源型IgG4的单克隆抗体，能够结合多种免疫系统细胞膜表面的PD-1，有效抑制癌细胞表面程序性死亡配体1（PD-L1）的生物功能，降低其与巨噬细胞膜上程序性死亡配体2（PD-L2）的相应作用，有效提升癌症患者机体内免疫功能的重建效率，并可激活免疫功能以抑制癌细胞的进一步扩散和复制，起到抑制肺癌进展的效果[15-16]。由于该单抗化疗药物的作用机制与顺铂、培美曲塞均不相同，因而可以采取三联化疗方案，且卡瑞利珠单抗本身的不良反应率低，在联合用药后并不会给患者带来更多的副作用，使其临床适用范围和安全性均得以保障[17-19]。

本次研究结果显示，观察组通过卡瑞利珠单抗联合化疗治疗后，近期治疗总有效率为89.13%，明显高于对照组的58.70%（P＜0.05），该研究结果与田洁等[20]结果中，观察组患者临床有效率82.5%高于对照组的60.0%相一致。另外，研究结果显示，观察组治疗后肿瘤标志物各项指标均明显低于对照组（P＜0.05），由此证实观察组治疗方案对消除肿瘤，治疗疾病有良好效果。两组治疗后免疫功能指标均下降（P＜0.05），证明治疗方案对患者免疫功能产生一定影响，而观察组治疗后免疫功能指标均高于对照组（P＜0.05），证实观察组治疗方案对患者免疫影响较低。两组治疗后毒副反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），证实观察组方案增加卡瑞利珠单抗并不会增加患者毒副反应，安全性理想。

综上所述，晚期非鳞非小细胞肺癌患者在常规二联化疗方案基础上联合卡瑞利珠单抗治疗能够有效提高近期治疗效果，延长患者生存时间，调节患者免疫功能，安全性理想，提倡运用推广。