陈丹霞 张誉艺 张小刚 翟晓波

同济大学附属东方医院药学部，上海 200038

获得性凝血因子Ⅴ缺乏症（acquired factor Ⅴdeficiency，AFVD）是一种罕见的血液系统疾病（患病率：每年0.09/100 000 000～0.29/1 000 000）[1-2]，由凝血因子抑制剂的存在引起。凝血因子抑制剂中和凝血Ⅴ因子的凝血活性，从而影响凝血反应过程。AFVD 临床表现多样，可出现临床无症状的实验室异常，也可出现危及生命的出血[3]。AFVD 的诱因包括既往手术史、使用抗生素、接触牛血清蛋白、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和输血。此外，大约20%的获得性凝血因子Ⅴ抑制剂患者是特发性的。AFVD 引起的出血[2]，最常见的是胃、泌尿系统和呼吸道黏膜出血（81%）。很大比例的AFVD 患者（50%）出现血尿。术后出血（16%）和血肿（11%）是AVFD 患者的额外症状。较少见的症状是颅内（8%）和腹膜后出血（5%）。本文介绍了1 例在腹腔镜胆囊切除术后发生AVFD 引起腹腔大出血的患者，报告其临床特征、实验室检查指标、诊治经过及转归，对其发生原因与治疗方案进行分析并进行文献阅读。

1 病例资料

患者，男55 岁，体重68 kg。因“右上腹痛1 d”于2020 年7 月2 日入同济大学附属东方医院。CT 提示胆囊炎急性发作，胆囊多发结石。C 反应蛋白124 mg/L，白细胞计数28.7×109/L，中性粒细胞百分率为89.3%，血红蛋白174 g/L，血小板计数274×109/L，肝肾功能正常，凝血功能正常。2 型糖尿病史8 年，无规律服药。入院诊断：1.急性胆囊炎伴胆囊结石；2.2 型糖尿病。入院后给予头孢美唑钠2 g 每日2 次静滴抗感染治疗。7 月8 日行腹腔镜胆囊切除术。术后患者反复述腹痛不适，未及时出院。7 月20 日，患者中上腹剧烈疼痛，伴大汗淋漓、虚脱表现。镇痛药物无效，血压下降。行CT 平扫提示肝周大量积血、凝血块可能。血红蛋白89 g/L，红细胞比容27.2%，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）15.8 s、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）43.3 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）1.36，白细胞计数40.72×109/L，中性粒细胞百分率为85.7%，C 反应蛋白40.72 mg/L，降钙素原4.39 ng/ml。输红细胞悬液2 U、血浆2 U。7 月21 日行剖腹探查术。术中胆囊窝肝十二指肠韧带见坏死组织，有臭味，术中诊断：失血性休克，腹腔内出血。降钙素原69.28 ng/ml，抗感染方案更换为亚胺培南西司他丁1 g q8h 静滴。7 月22 日血栓弹力图试验结果正常。7 月27 日白细胞计数12.9×109/L，中性粒细胞百分比为83.2%，C反应蛋白45.26mg/L，降钙素原8.93 ng/ml，PT 79.7 s，APTT 87.1 s，INR 6.82，血红蛋白78 g/L，感染指标好转，但凝血功能异常加重。7 月28 日血栓弹力图试验，R 凝血因子活性10 min，余正常。7 月30 日PT 71.4 s，APTT 87.5 s，INR 7.11，肌酐509 μmol/L，血红蛋白进行性下降53 g/L，CT 后行腹腔诊断性穿刺，见不凝血，再次剖腹探查行腹腔止血引流术。7 月22 日至8 月7 日，输血浆6 U/d。8 月8 日凝血因子检测：Ⅴ因子活性0.7%，Ⅴ抗体8.0 BU，经混合凝血试验后凝血时间未校正；狼疮抗凝剂，抗心磷脂自身抗体，抗β2-微球蛋白等相关免疫指标为阴性，考虑为AFVD。治疗方案经查阅文献后选择血液置换联合使用环磷酰胺及泼尼松免疫抑制治疗。由于环磷酰胺主要通过肾脏排泄，成人环磷酰胺的给药剂量为3～6 mg/（kg·d），根据患者的体重计算为180～360 mg/d，由于患者存在严重的肾功能不全，肌酐509 μmol/L，计算肌酐清除率为12.32 ml/min，需减少给药剂量，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。故对环磷酰胺的剂量进行调整，后选择注射用环磷酰胺200 mg qod 静滴+泼尼松片60 mg qd 联合治疗。后凝血功能逐渐恢复正常，于9 月7 日出院。

2 讨论

2.1 患者发生AFVD 的原因

AFVD 是一种罕见的凝血因子异常，其中多数凝血因子缺乏是针对凝血因子Ⅷ，针对凝血因子Ⅴ（FⅤ）者罕见。Hürder 于1955 年首次发现了获得性因子Ⅴ抗体，Ferguson 等在1957 年和1958 年又发现了2 例[4]。自从最初的报道以来，可判断抗菌药物、免疫抑制剂和牛血清蛋白与这种罕见病之间存在关联。Knobl 和Lechner 在1998 年对105 例病例进行回顾时发现，从确定的因素来看，大多数病例是继发于外科手术中使用牛凝血酶作为止血剂后[4]。自2007 年和2008 年FDA 批准重组人凝血酶以来，牛凝血酶已基本被取代[5]。免疫原性较低的凝血酶的使用消除了导致AFVD 的最大原因，从而进一步降低了这种已经极为罕见的疾病的发生率。最近，AFVD 的相关原因已向抗菌药物、恶性肿瘤和自身免疫性疾病转移[6]。Franchini 等[2]回顾了1955—2010 年发生AFVD 病例，发现78 例与牛凝血酶无关的病例，其中33 例（42%）与抗菌药物的使用相关，包括β-内酰胺类、氨基糖苷类（特别是链霉素）、四环素和氟喹诺酮类（尤其是环丙沙星），24 例（33%）患者近期曾接受过手术治疗，17 例（22%）合并肿瘤，10 例（13%）合并自身免疫性疾病；Boland 等[7]回顾了2010—2016 年发生的47 例患者（非牛凝血酶原接触），其中感染诱发的有16 例，抗菌药物诱发的有15 例，其中以β-内酰胺类抗菌药物最为常见[8-9]；Chartier 等[10]回顾了2016—2020 年的12 例AFVD 病例，最常见的关联是与抗菌药物（5 例）相关，所有与抗菌药物相关的病例均与β-内酰胺有关；综合以上3 篇文献回顾1955—2020 年发生的与牛凝血酶无关的137 例AFVD 病例，最常的关联因素是抗菌药物的使用（52 例），在所有病例中占38%。AFVD 的诊断依赖实验室检查，可根据既往凝血功能正常，PT 和APTT 明显延长；血浆凝血因子Ⅴ水平降低，FⅤ抗体为阳性，血浆APTT 混合实验FⅤ水平无改善来确定。

结合本文患者分析，先后发生了两次腹腔大出血，第一次腹腔大出血根据7 月22 日血栓弹力图试验结果，R 凝血因子活性在正常范围，可判断此时患者凝血因子活性正常，故此时未发生AFVD。第一次腹腔大出血后经输血、抗感染等治疗，感染指标已有明显好转，而凝血因子PT、APTT、INR 反而明显上升，7 月28 日血栓弹力图试验结果，R 凝血因子活性10 min，7 月30 日患者发生第二次腹腔大出血，考虑此时凝血功能的异常可能与凝血因子异常有关，故进行凝血因子监测，根据检查结果，8 月8 日确诊AFVD，故可判断患者第二次腹腔大出血是由于AFVD 引起的凝血功能异常导致。对于该患者自身抗体的发生，该患者无家族及既往凝血功能异常病史，且入院凝血指标正常，可排除先天性凝血因子Ⅴ缺乏，入院后的一系列检查排除了潜在的恶性肿瘤和自身免疫性疾病，尽管诸如严重肝病或弥散性血管内凝血之类的病理状况可能导致FⅤ活性短暂下降，但AFVD 最常见的形式与FⅤ抑制剂的发展有关，即与FⅤ结合并阻断其活性的抗体[2]，外源性凝血因子抗体的来源可能同时包括感染以及抗菌药物暴露的因素。患者抗感染治疗先后使用的抗菌药物有头孢美唑、亚胺培南西司他丁钠，虽然7 月20 日已停用头孢美唑，但是自发出现的抗体时间可大于10 周[13]，故无法排除头孢美唑的原因；由于腹腔大出血伴发腹腔感染，7 月21 日更换抗菌药物为亚胺培南西司他丁钠，7 月28 日患者发生AFVD，为使用亚胺培南西司他丁后6 d，发生的时间与亚胺培南西司他丁钠也存在时间相关性。撤药后凝血功能改善，但由于患者同时使用环磷酰胺与强的松片进行免疫抑制治疗，凝血功能的改善与撤药之间是否存在因果关系无法肯定。头孢美唑与亚胺培南西司他丁钠均属于β-内酰胺类抗菌药物，目前尚无亚胺培南西司他丁钠引起AFVD 的报道，2019 年Taniwaki等[11]报道1 例抗感染治疗中使用过美罗培南的患者发生AFVD。由于无法排除感染的原因，无法确定是否是头孢美唑或亚胺培南西司他丁钠在该患者的AFVD 发展中起了致病作用。使用Naranjo 法判定因果关系[12]，判定结果为可能有关。既往文献中部分病例也有几个原因同时存在，难以从单一角度证明这些因素与AFVD 的因果关系或关联[13-14]。有研究指出，虽然无明确证据证明上述因素是凝血因子Ⅴ抑制物产生或引起出血的根本原因，但必须强调这些因素在AFVD 疾病发生发展过程中起重要的作用[15]。本例患者，AFVD 诊断未明确之前，使用维生素K、新鲜冰冻血浆（fiesh frozen plasma，FFP），凝血功能指标无明显变化，可能原因是FⅤ抗体并未消除，新生的抗体不断释放到血管内，灭活凝血因子Ⅴ。诊断明确后，应用小剂量强的松和环磷酰胺后，PT 和APTT 逐渐缩短至正常范围，之后多次复查均未见延长。因此，腹腔失血性休克、腹腔感染由于病情复杂，且大量输入血制品，同时进行抗感染治疗，体内凝血系统处于混乱状态，极易诱发机体产生凝血因子Ⅴ抗体。

2.2 AFVD 的治疗

目前还没有针对AFVD 的标准治疗方案，查阅文献，AFVD 的治疗包括两个步骤[16-20]：急性出血发作可用新鲜的冷冻血浆和/或血小板浓缩液治疗，而后续治疗（免疫抑制，静脉注射免疫球蛋白注射，血浆置换或血浆吸附）旨在降低抗体滴度。在大多数情况下，FⅤ抗体是短暂的，并在几个月内消失[2]。控制症状性出血，使用FFP、凝血酶原复合浓缩物或血小板输注已获得不同程度的成功[1]。该患者FFP 的替代治疗未能纠正患者的凝血功能异常，其可能原因是由于FFP中FⅤ水平较低，因此在治疗中的效用较低[21]。近来文献中的趋势是使用血小板输注作为控制急性出血的一线治疗。其基本原理是，人类FⅤ的大约20%存储在血小板中，并且血小板相对不受影响，FⅤ抑制剂可能通过血浆和血小板FⅤ的独特特征引起[22]。Ang 等[6]显示16 例患者中有11 例浓缩血小板能够使FⅤ正常化，而Boland 和Shreenivas 显示12 例患者中有7 例具有血小板正常化功能[7]。免疫抑制治疗包括糖皮质激素单独应用或联合环磷酰胺等免疫抑制剂。鉴于糖皮质激素相对较小的副作用，推荐单独应用糖皮质激素做为一线治疗[23]。Boland 和Shreenivas 表明，仅接受糖皮质激素免疫抑制的患者中有88%达到了缓解[6]。糖皮质激素疗效不佳时可联合环磷酰胺、硫唑嘌呤[24-25]等治疗，同时评估和监测其不良反应。还有报道利妥昔单抗用于治疗严重出血的获得性凝血因子Ⅴ抑制物患者取得成功，但其价格昂贵、起效缓慢及远期不良反应尚不明确，应作为其他免疫抑制剂治疗失败的二线治疗[10]。本文患者行血浆置换，加用泼尼松片60 mg/d 及环磷酰胺200 mg隔天使用，期间持续输血浆后好转。

通过对该患者诊疗的思考及文献复习，AFVD 是一种罕见的凝血功能异常，通常难以通过单一的关系解释发生AFVD 的原因，通过血浆置换与免疫抑制治疗可以使AFVD 患者获益。