刘志伟 姚高峰 杨荣春 刘 云 刘寰忠

1.安徽省阜阳市第三人民医院精神科，安徽阜阳 236015；2.安徽医科大学附属巢湖医院精神科，安徽巢湖 238000

早发精神分裂症（early onset schizophrenia，EOS）特指发病于18 周岁之前的精神分裂症[1]，是精神分裂症中较严重的一种亚型，多为隐匿性起病，其临床症状及诊断标准与成人精神分裂症大致相同[2-3]。较成人精神分裂症而言，EOS 患者发病前常表现出更显著的社会功能损害、认知功能障碍、家族遗传性和长期预后不良。事件相关电位（event-related potentials，ERPs）是一种神经生理学指标，从头皮记录的脑电图（electroencephalography，EEG）中获得，代表与认知事件，如特定类型的刺激或反应，相关的平均电压变化[4]。ERPs作为客观检测大脑认知功能的一种无创性技术，有望改善临床对精神障碍中神经认知过程的理解。ERPs的不同成分的异常表现在成人精神分裂症患者中得到广泛报道[5]，但EOS 中ERPs 的相关研究尚不深入。本文以P300、失匹配负波（mismatch negativity，MMN）、N100 等常见ERPs 成分为对象，论述其在EOS 患者中的表现，为EOS 的临床诊断提供一定的客观依据。

1 P300

P300 是受试者接受刺激后300 ms 左右出现的正波，是晚期认知成分的第3 个正波，与大脑的信息处理相关，具有较高的时间相关性，尤其可反映受试者的注意维持能力。与健康对照者比较，EOS 患者P300 波幅明显减小[6]，且波幅与精神症状的严重程度呈负相关[7]。有研究发现，P300 波幅的降低在13～18 岁青少年右半球中央和顶叶位置最为明显[8-9]。此外，P300 波幅可分为诊断性成分P3a 和特异性成分P3b[10]，二者在成人精神分裂症患者中幅值均降低[11]。一项涉及随访的研究指出，P3a 的基线波幅可预测患者后期的心理社会功能[11]，P3b 可能阐明患者的真实世界功能、病程和临床预后，有助于减少临床对精神性疾病的误诊[10]。

语言加工缺陷在精神分裂症的发病机制中起重要作用[12]，EOS 患者可伴有语言相关的认知障碍，且与听幻觉和思维障碍等临床症状有关[13]。与健康对照者比较，EOS 患者在语音处理技能方面的功能损伤与P300 波幅较小显著相关[13]。P300 基线水平波幅较高可预示EOS 患者临床症状改善较好[6]，同时其也与患者阴性症状和一般病理症状缓解密切相关[14]。

2 MMN

MMN 作为听觉ERPs 的重要成分，是大脑前额及中央分布的负波成分，由一个相同刺激的序列中出现一个不匹配刺激而产生，通常在刺激后个体EEG 的100～200 ms 时达到峰值。MMN 是早期精神疾病的候选生物标志物之一，尽管MMN 异常与成人精神分裂症认知功能缺陷相关，但其在EOS 患者中研究仍较少。

从儿童期到青春期后期，MMN 波幅持续时间和强度逐渐增大，频率MMN 波幅可在发育早期达到最大值[15]。与健康对照组比较，EOS 患者MMN 反应的异常频率和持续时间均明显减少[16]。MMN 持续时间波幅受损与患者整体功能密切相关，对其有直接影响[17]。在精神分裂症早期频率MMN 波幅降低就已存在，其对患者工作记忆有直接影响[17]。

ERPs 成分异常在精神分裂症的整个病程中持续存在，在EOS 患者中，与听觉功能相关的P300 及MMN波幅明显降低，且听觉刺激变化的潜在损伤与MMN波幅降低显著相关[18]，其中以大脑颞叶和额叶皮质MMN 幅度减弱最为明显[19]。有研究随访发现，MMN波幅降低在精神分裂症早期和成人慢性精神分裂症阶段普遍存在，其可作为一个可靠的生物学信号及机体功能损害的预警信号，有助于揭示精神分裂症的病理生理学机制[20]。谷氨酸能功能障碍是精神分裂症发病机制的重要假说之一，基础研究证实，精神分裂症患者的血浆谷氨酸水平较高，与MMN 持续时间波幅较小相关，也提示MMN 可作为EOS 患者的候选生物标志物之一，可能对EOS 的早期识别和干预有潜在作用[21]。

3 N100

听觉N100 作为常用的研究感觉门控的生理指标，是机体受刺激后（无任务要求下）表面EEG 100 ms左右出现的一种负偏转皮质听觉信号，其波幅随声音音调重复而降低[22]。与P300 或P50 门控比较，N100在目前研究较少，但因其可靠性更高，逐渐发展为ERPs研究领域的热点[23-24]。

研究指出，N100 波幅的降低可反映感觉门控抑制缺失，而N100 门控受损与听觉加工缺陷显著相关，且精神分裂症患者N100 减少，波幅恢复功能亦受损，然而尚无确切证据表明该人群存在听觉N100 门控缺陷[25]。在EOS 患者中，N100 波幅变化随着音调重复逐渐减弱[26]。N100 的异常反应可能预示着精神分裂症前驱期向临床期的转变；同时N100 的波幅异常与患者的治疗反应密切相关，提示其可作为精神分裂症早期有效的生物学标志物[18]。在健康对照者中，N100抑制随着年龄的增长而增加，在EOS 患者中无此关系。此外，后者听觉N100 抑制更低，且N100 抑制与不寻常的思维内容相关[27]。此外，在成人精神分裂症患者ERPs 研究中，患者除错觉反应时间延长外，N100 波幅与偏执得分呈正相关[28]。与发声相关的听觉皮层抑制从青春期到成人早期一直在增加，而在EOS 患者中此类效应存在缺陷，且其与不寻常的思想内容（幻觉或妄想）密切相关，缘由可能是躯体对抗疾病导致大脑的正常发展过程被中断[27]。相反，有研究亦指出，精神分裂症患者早期N100 成分完整且正常，随时间推移渐趋稳定，纵向随访前后对照亦未见异常。由此可见，N100 波幅异常与精神症状二者之间的联系尚存争议[11]。

4 P100 及N200

P100 是ERPs 的早期成分之一，与大脑的信息处理密切相关。在情绪威胁刺激范式实验中，健康受试者兴奋水平明显升高，P100 波幅升高，潜伏期缩短；而精神分裂症患者P100 潜伏期延长，波幅下降，提示精神分裂症患者可能在情绪刺激的感知方面存在一定缺陷[29]。此外，与健康者比较，精神分裂症患者被动阅读词语时P100 潜伏期较短，P300 潜伏期较长[30]。无论处理的信息类别和相关性如何，精神分裂症患者信息处理的时间窗明显缩短，且患者P100 波幅降低与其幻觉行为的严重程度明显相关[31]。在EOS 患者中同样发现，所有面部情绪刺激的P100 波幅均显著降低[32]，表明患者与社会相关的视觉处理缺陷可能出现得比想象中更早[33]。

N200 是ERPs 的内源性（心理性）成分，为接受刺激后200 ms 左右出现的负向波，表明大脑对信息的初步加工，不受外在刺激物理特性的影响，与被试者的精神状态和注意力有关。精神分裂症患者对幻觉反应时间延长与N200 潜伏期延长相关[28]，且右额叶N200波幅降低与患者兴奋症状（兴奋、冲动、敌意、不合作）有关[34]。目前对于儿童青少年N200 成分的研究多集中在注意缺陷多动障碍、自闭症等[35-36]，均表明其N200 波幅小于正常者。

5 结语

认知功能损害是EOS 患者的核心症状之一[37]，大脑对不同认知过程的刺激反应可作为精神分裂症的一类潜在有效生物标志物[38]。目前儿童青少年精神障碍电生理生物标志物的研究少有，尽管有研究指出精神分裂症前驱期、高危儿童青少年或EOS 患者中，P300、MMN、N100 均存在波幅降低和潜伏期异常[20,25,30]，但ERPs 作为EOS 患者诊断辅助工具的临床价值尚未明确。

ERPs 作为一种无创性检测手段，不同时间段波幅和潜伏期动态变化可反映患者特定的脑功能状态，且具有高度时间分辨率、经济、操作简易、操作环境要求较低等优点。ERPs 的异常表现可能预示EOS 的发展倾向，亦可预测精神分裂症患者长期治疗后临床症状和功能的改善。因此，ERPs 可作为EOS 患者的理想生物学标志物，有助于为疾病早期阶段提供个体化干预措施，以改善患者预后。