刘 威 喻春钊 杨 健 蒋荣江

1.南京医科大学第二附属医院泌尿外科，江苏南京 210011；2.南京医科大学第二附属医院普外科，江苏南京 210011

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是指各种病因导致的慢性进行性肾实质不可逆损伤的一种临床症候群，并进展至终末阶段表现为肾功能几乎完全丧失[1]。除了肾移植外，透析可有效延长患者生存期，提高患者生活质量。

Dunnill 等[2]在1977 年首次提出了获得性囊性肾病（acquired cystic disease of the kidneys，ACKD）的概念，定义为发生于ESRD 或透析患者的一种肾脏慢性进行性多发囊性疾病。研究发现，随着血液透析时间的延长，ACKD 患者患恶性肿瘤的风险也增高[3]。本文就ESRD 相关肾细胞癌的病因、发病率、发病机制、病理分型及预后等作一综述。

1 ESRD 患者肾恶性肿瘤发病率

ESRD 患者发展至肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的平均时间为4.5 年，且临床发病有男性化倾向[4]。大多数无明显临床表现，也可出现肉眼血尿、腰疼等不适，常在体检时发现。Srasin 等[5]报道ESRD 长期透析患者RCC 发病率为正常人群7 倍，ACKD 患者恶性肿瘤发病率不低于35%，而散发性肾癌的发病率约为0.34%[6]。ESRD 患者，尤其是有ACKD 患者，RCC 的患病率是普通人（包括有原生肾脏的移植受者）的3～24 倍，ESRD 的患者比非ESRD 的患者更容易在年轻时被诊断出RCC[7]。

2 病因及发病机制

目前ESRD 患者通过透析治疗后易导致RCC 发生的机制还不够明确。现普遍认为，其可能是因为慢性肾功能衰竭患者行维持性透析后，ACKD 的发病率较高，同时在形成肾囊肿的基础上进一步继发肾肿瘤[8-9]。

研究证实，由于氧化应激能造成DNA 突变和DNA 超甲基化，其可能在多脏器（包括肾脏）肿瘤的进展过程中起关键作用[10]。有学者认为，氧化应激、尿毒症毒素及对一些未知物质的暴露可能引起ACKD，进一步发生超甲基化、基因突变引起癌症[11]。有研究显示：透析期间，抗氧化酶、硫氧还原酶、Y 盒结合蛋白-1 能增强抗氧化活性，从而抑制早期ACKD 相关的RCC 的进程[11]。因此，氧化应激可能是ESRD 患者的RCC 发生过程的关键诱导剂。同时，ACKD 相关的RCC 多数能发现草酸结晶，这些结晶可能通过诱导氧化应激和后续的DNA 甲基化，促进RCC 的发生[12]。

3 病理

3.1 ESRD 患者中常规的RCC 组织学亚型

RCC 的组织分型包括透明细胞RCC[13]、乳头状RCC[14]、嫌色细胞RCC[15]。ESRD-RCC 亚型的分布取决于血透时间的长短，乳头状RCC 和嫌色细胞RCC 在ESRD 患者中比非ESRD 患者更常见[16]。但透明细胞RCC 是例外，这一亚型是ESRD 患者最常见的肿瘤类型，与透析时间的长短无关。同时发现透析时间的延长，尤其是超过20 年，RCC 呈现肉瘤样的改变[17-18]。

3.2 ESRD 患者中独特的RCC 组织学亚型

3.2.1 ACKD 相关性RCC ACKD 是长期透析的尿毒症患者继发的一种肾脏囊性病变，该疾病易进一步继发肾癌。2016 年，世界卫生组织将ACKD 相关性RCC（acquired cystic kidney disease-associated renal cell carcinoma，ACKD-RCC）归为一个新的病种[19]。

ACKD-RCC 病理类型多为乳头状细胞瘤，并且乳头状瘤发病率较散发型肾癌高。而散发型肾癌病理类型多为透明细胞癌，基因型常伴3 号染色体短臂上抑癌基因VHL 的突变，但乳头状肾细胞癌表现为3 号染色体短臂的缺失、7 号染色体三体和四体变，以及17 号染色体的三体变[20]。

ACKD-RCC 通常位于多发囊肿的一个囊肿内，有时是多灶性和双侧的。切面是典型的棕色，干燥，有时也有出血的或坏死。大多数ACKD-RCC 有多种组织学特征，如筛孔状的结构，有内部或囊内的腔[21]。肿瘤细胞通常含有丰富的嗜酸性胞浆，圆形或椭圆形的细胞核，突出的核仁，几乎不存在有丝分裂。ACKDRCC 的显著组织学特征是在偏振光显微镜下可看到草酸钙结晶的多色双折射。通常能在基质以及肿瘤中观察到草酸钙结晶。这些结晶与排异反应产生的多核巨细胞有关，这一认知对于ACKD-RCC 的诊断至关重要。从免疫组织组化上看，ACKD-RCC 表达RCC 标志物，如CD10、AMACR、glutathione S-transferase-alpha 和BerEP4，但不表达cytokeratin 7、E-cadherin、highmolecular-weight cytokeratin 和MOC31[22]。

3.2.2 透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC） 最初的研究认为CCPRCC 是ESRD 特异性的RCC，但近期的研究发现其发生率仅次于嫌色RCC，为第四大最常见的RCC[23]。2016 年世界卫生组织将CCRPPCC归为一个新的病种[19]。

CCPRCC 通常小，且界限清晰，有发育良好的肿瘤腔。许多CCPRCC 有囊性特征，通常既不出血也不坏死。显微镜下看到CCPRCC 含有3 种成分，上皮透明细胞呈管状的或巢状排列；血管瘤基质;毛细血管大小的相互连接的血管腔体，它们与上皮细胞簇紧密相关。大多数CCPRCC 的细胞核在基膜外呈水平排列，这种排列是CCPRCC 的一个标志性的特征。通常核比较小、圆、均匀，相当于Fuhrman（或WHO/ISUP）分级1 级或2 级。肿瘤细胞通常含有不同数量的纤维和或平滑肌间质。免疫组织化学能看到上皮细胞的上皮细胞膜抗原，cytokeratin7、AE1/AE3、CAM5.2、vimentin 和CAIX 阳性，但AMACR，RCC 标志物以及TFE3 阴性，一些患者也显示CD10 阳性[24-25]。

3.2.3 ESRD 患者的其他肾肿瘤 血管相关的肿瘤，如血管瘤和血管肉瘤，很少发生在肾脏[26]。然而，近期有文献报道了一种独特的肾脏血管瘤组织学类型，叫作交织状血管瘤[27]。大多数较小，直径＜2 cm（范围0.3～3.5 cm）。它们界限清晰，呈红褐色，伴有出血，呈海绵状特征[28]。通常位于髓质，与肾窦脂肪相邻。显微镜下看到，交织状血管瘤呈松散的分叶状结构，中等口径的血管，其筛孔状排列在结构上与脾血窦和血管肉瘤相似，虽其临床特征是惰性的，但易误诊为血管肉瘤。非内皮支持细胞有钝形细胞的特征，没有有丝分裂，这有助于防止过度诊断。免疫组化看到，它们表达典型的内皮标志，如CD31 和CD34。识别其筛孔样的排列和钝形细胞形态对于快速诊断交织状血管瘤有重要的意义。由于该疾病罕见，其病因学和发病率仍尚不确切。

ESRD 患者中也有血管平滑肌脂肪瘤和微小囊状平滑肌瘤的报道。由于这些肿瘤在ESRD 患者的发病率太低，因此它们与ESRD 之间的关系尚不清楚。

4 分期及预后

ESRD-RCC 与非ESRD 患者的RCC 比较，通常T分期较低，Fuhrman（或WHO/ISUP）核分级较低，淋巴转移和/或远处转移较少[29]。同时，ESRD-RCC 与非ESRD 患者相比，预后较好。但由于随访周期较短，目前并不能精确预测最终的结局。有研究显示，长期的血液透析治疗可能是影响ESRD-RCC 预后的主要不利因素。因为长期血透的RCC 患者可能经历肉瘤样的改变。然而，研究发现ACKD 继发肾癌的5 年生存率与散发型肾癌比较，差异无统计学意义（P >0.05），可能与肾衰竭患者存在高血压、糖尿病肾病、动脉硬化等较多并发症，导致患者生存率下降有关[11]。

综上所述，ESRD-RCC 多见于青年男性患者，大多数在体检时发现，以肾透明细胞癌和ACKD-RCC的病理学类型最常见。该肿瘤的生物学行为多数为低度恶性，很少复发和远处转移，一般预后良好，但肿瘤较大和或伴肉瘤样分化时预后较差。ESRD-RCC 的治疗方法主要是部分或完全性肾切除术，目前还没有特异性的化疗药物。因此，建议ESRD 特别是透析史超过10 年的患者，每年定期行肾超声检查，若发现存在占位性病变，进一步行增强CT 检查。如果做到早期发现肿瘤，及时采用合理的治疗手段，大多数患者均可获得较好的预后。