刘宏明，杜姗，边原

(1.重庆医科大学附属南川人民医院药剂科，重庆 408400；2.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部，个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压常见的并发症，其年发生率为5%～15%，急性出血的在院死亡率可高达20%[1]。门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指发生在门脉系统，包括门静脉主干及分支、脾静脉、肠系膜上下静脉的血栓，而PVT的形成会进一步增加门脉高压的程度，当同时合并食管胃底静脉曲张时，PVT可增加16.96%的上消化道出血风险，增加45.32%的上消化道大出血及大量腹腔积液发生率[2]。因此，除降低门脉高压治疗外，预防PVT形成有助于延缓肝硬化病情进展，PVT患者的抗凝治疗也至关重要，而抗凝治疗方案和抗凝时机的选择也是临床治疗上的难点。本例患者既往诊断PVT(未干预)，此次因“食管胃底静脉曲张破裂出血” 第2次入院。临床药师经过详细了解患者病情，通过查阅国内外指南及文献协助医生评估血栓风险，分析其抗凝治疗的必要性及安全性，选择适宜抗凝药物与抗凝治疗时机，为患者临床用药安全、有效治疗提供支持。报道如下。

1 病例概况

患者，男，47岁，体质量50 kg。因“腹痛、腹胀伴黑便2次，呕血2 h”于2019年10月20日入住我院消化内科。患者乙型肝炎(乙肝)病史10年，规律服用拉米夫定抗病毒治疗；2019年9月20日我院门诊增强CT提示“门静脉干受压，门静脉海绵样变，门静脉内血栓形成”，未作处理；2019年10月20日患者因反复呕血于当地医院消化科住院治疗，诊断为“食管胃底静脉曲张破裂出血，中度贫血、乙肝肝硬化失代偿期，脾大、脾功能亢进，门静脉血栓形成”，当地医师考虑PVT具有一定自发性再通率而未做干预。近2 d患者腹痛、腹胀伴解黑便2次，2 h前出现呕血，为进一步诊治，入住我院消化内科治疗。

辅助检查，血常规：白细胞10.7×109·L-1、中性粒细胞百分比65.5%、血红蛋白73 g·L-1、血小板计数76×109·L-1；凝血：凝血酶原时间13.6 s、纤维蛋白原1.4 g·L-1、D-二聚体4.15 μg·L-1；肝功能：天冬氨酸氨基转移酶53 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶51 U·L-1、总胆红素17.8 μmol·L-1；乙肝：表面抗原(+)、e抗原(+)、核心抗体(+)；大便隐血实验(+)、血氨78.7 μmol·L-1。腹部彩超提示门静脉主干增宽伴其内可疑低回声(管径约2.4 cm)，考虑血栓形成、脾大。胃镜示：食管贲门中下段可见数条直径最粗约1 cm结节样曲张静脉(红色征阳性)，胃底小弯侧见粗大曲张静脉。入院诊断：乙肝肝硬化失代偿期伴食管胃底静脉曲张破裂出血，脾大、脾功能亢进；门静脉血栓、肠系膜静脉血栓。

患者入院后给予即行内镜下“食管静脉曲张套扎+胃底组织胶硬化断流术”治疗，术后使用注射用艾司奥美拉唑抑酸、注射用生长抑素持续泵入降门静脉压力、复方二氯醋酸二异丙胺注射液保肝治疗以及盐酸普萘洛尔片降门静脉压力等。2019年10月24日，患者活动性出血停止，临床医师考虑患者近2个月反复出现食管胃底静脉曲张破裂出血可能与PVT存在有关，医生咨询药师关于该患者是否需要抗凝以及抗凝药物的选择。药师建议在患者活动性出血停止后给予抗凝治疗，抗凝药物选择依诺肝素钠注射液5000 U，ih，q12h抗凝；鉴于抗凝治疗需至少持续6个月以及依诺肝素钠的皮下注射给药方式，与患者进行交流指导时，充分知情后，最终建议出院后依诺肝素钠桥接华法林继续抗凝治疗5～7 d，待国际标准化比值(INR)>2时停用前者，华法林钠片初始剂量1.5 mg·d-1，并依据INR值调整用药剂量，需将INR值控制在2～3。临床医师采纳治疗方案后，2019年10月25日加用依诺肝素钠抗凝治疗。患者于2019年10月28日出院，当天加用华法林1.5 mg·d-1抗凝治疗。出院后每3 d电话随访一次，患者将华法林片剂量调整到5 mg·d-1时，可以将INR值稳定在2.3～2.5且无其他不适；病情稳定后改为每周电话随访，服用1个月后，患者复查腹部增强CT及门脉系统CTA检查，均提示肝门静脉血栓较前稍好转，胃镜示食管胃底静脉曲张程度不高；服用4个月后患者复查腹部增强CT、门脉系统CTA及胃镜检查，静脉曲张程度较前进一步好转；患者已6个月未出现食管胃底静脉曲张出血。患者服用华法林期间，门诊随访未出现牙龈及大便出血等出血征兆。

2 分析与讨论

2.1患者血栓风险评估及抗凝治疗的必要性 临床上常用外科静脉血栓栓塞症评分(Caprini评分)及内科静脉血栓栓塞症评分(Padua评分)评估患者血栓风险，对该患者进行血栓风险评估，Caprini评分为6分、Padua评分为8分，均提示该患者为血栓高危人群。

导致PVT的形成因素有很多，诱发该患者PVT的危险因素主要是肝硬化及内镜下硬化治疗(静脉曲张破裂出血史)。对于肝硬化患者而言，本身肝纤维化及再生结节压迫肝静脉及肝窦就会升高PVT，而PVT则加重肝前性阻塞及肝功能损伤，持续增加门脉压力，促使进入肝门静脉的血流量减少，导致侧支循环开放增加，从而增加肝硬化并发症如食管胃底静脉曲张出血、腹腔积液及肝性脑病的发生风险[3]。然而是否有必要对所有的PVT患者都进行抗凝治疗仍有争议，有文献报道30%～50%的PVT患者在未抗凝情况下发生了PVT再通，在自发性再通患者中仍有21.4%出现血栓复发[4-5]。而一项涉及353例肝硬化合并PVT患者的Meta分析[6]得出，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治疗后的再通率及完全再通率均显著高于未抗凝患者，PVT进展率则显著低于未抗凝治疗组。《中国血栓性疾病抗栓治疗共识》[7](2019年)指出，需要根据PVT的分期、是否合并肝硬化、门静脉高压以及疾病严重程度，个体化判断是否需要抗凝治疗；推荐对肝硬化合并PVT且无抗凝禁忌的患者给予抗凝治疗。依据PVT的分期标准，该患者属于急性PVT患者(确诊PVT<60 d、存在腹痛、腹胀)，合并肝硬化，存在门静脉高压且两次出现静脉曲张破裂出血，具有抗凝治疗的必要性，应在排除抗凝治疗禁忌证后予以抗凝治疗。

2.2患者抗凝治疗的安全性与时机 关于肝硬化静脉曲张破裂出血合并PVT患者抗凝治疗的安全性：肝硬化合并PVT患者抗凝治疗的最严重并发症是食管胃底静脉曲张破裂出血，导致出血最主要的原因是门脉高压控制不佳。CERINI等[8]研究表明，抗凝剂的使用不影响肝硬化上消化道出血患者的结局，影响其临床结局的不是抗凝治疗而是多器官功能衰竭程度和伴随疾病；一项Meta分析[6]得出，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治疗后的自发性静脉曲张破裂出血的发生率显著低于未抗凝组，而与未抗凝组比较两组大出血或轻度出血发生的比例差异无统计学意义；意大利肝病学会指南也强调[9]，对于肝硬化合并PVT患者的抗凝治疗是安全有效的。目前的研究表明，肝硬化静脉曲张破裂出血合并PVT患者予以抗凝治疗是相对安全的。通过上述分析结合患者病史，该患者无消化道溃疡病史、血液病、严重高血压、严重肝肾功能不全及脑出血等抗凝禁忌证，但是存在食管胃底静脉曲张出血，活动性出血存在时不宜进行抗凝治疗。

对于抗凝治疗的时机，目前国内外大多数学者认为越早开始抗凝治疗，其血管再通率越高。有学者[10]提出，对难以纠正的肝硬化合并PVT患者，若存在食管胃底静脉曲张，应先对曲张静脉做套扎或硬化剂治疗处理，活动性出血停止后才能予以抗凝治疗。此外意大利肝病学会指南[9]也建议肝硬化合并PVT患者在开始抗凝治疗前检查是否存在静脉曲张，有静脉曲张出血病史者，应对静脉曲张进行套扎术。该患者属于肝硬化合并PVT患者，同时本次因静脉曲张破裂出血再次入院，患者入院后先内镜下行“食管静脉曲张套扎+胃底组织胶硬化断流术”治疗，止血控制后开始PVT的抗凝治疗是合理的，时机也是适宜的。

2.3患者抗凝治疗方案的选择及抗凝治疗时间 关于肝硬化患者抗凝治疗药物的选择，意大利肝病学会指南[5]推荐的肝硬化患者抗凝药物有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华法林(维生素K拮抗剂)；中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识[7](2019年)强调，约65%的PVT患者使用低分子肝素桥接华法林(维持INR 2～3)抗凝治疗，并建议急性PVT患者抗凝治疗应维持至少6个月；欧洲肝病研究协会[11]也推荐，对于没有抗凝治疗禁忌肝硬化合并PVT患者，应尽早使用低分子肝素开始治疗，抗凝治疗时间至少维持6个月。新型口服抗凝药如利伐沙班尽管具有起效快、高生物利用度及无需监测凝血功能的优点，但禁用于肝功能Child-Pugh评分≥7分的患者，且仅有一些治疗肝硬化合并PVT患者个案报道；而其他口服抗凝药如达比加群等则缺乏用于PVT治疗的文献报道。LMWH疗效确切，使用时无需监测凝血功能，因为监测抗Xa水平并不能反映肝硬化患者给定剂量的LMWH是否达到抗凝效果，只能反映LMWH在血液中的浓度，且易受抗凝血酶Ⅲ影响。因此建议选择LMWH抗凝治疗，抗凝治疗时间也建议持续>6个月，临床医师采纳。与患者进行交流指导用药时，患者提出长期(超过6个月)皮下注射LMWH操作不方便，院外能否改为口服抗凝药物治疗。药师提出出院后可调节为华法林继续抗凝治疗，但由于华法林的安全范围小、个体差异大、抗凝效果易受食物及其他药物影响，使用时需长期监测INR值，并将INR值控制在2～3，患者同意院外调节为华法林继续抗凝治疗方案。LMWH使用剂量需根据患者体质量确定，CUI等[12]研究表明，依诺肝素钠注射液1 mg·kg-1，q12h，抗凝效果与1.5 mg·kg-1，qd，无明显差异，且出血风险更低，因此建议选择依诺肝素钠注射液1 mg·kg-1，ih，q12h，该患者体质量50 kg，推荐用法用量为5000 U，ih，q12h。由于华法林半衰期长，需给药5～7 d后疗效才可稳定，故依诺肝素钠需与华法林同时使用5～7 d才可停用。而华法林的剂量需要根据INR进行调整，针对肝硬化合并PVT患者，《中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识》[7](2019年)建议将INR长期控制在2～3。考虑患者病情，通过国际华法林药物基因组学联合会(IWPC)量表计算初始剂量，建议患者出院后华法林从1.5 mg·d-1开始服用，对患者进行华法林用药教育，院外住家根据INR调整华法林抗凝剂量，同时密切监测凝血功能、血小板及是否有出血倾向等。

3 结束语

针对该例短期内反复出现食管胃底静脉曲张出血合并PVT患者，临床药师通过查阅相关指南及文献认为该患者属于高血栓风险患者，迫切需要抗凝治疗，目前国内外的观点均认为肝硬化并PVT患者的抗凝治疗会提高患者血栓再通率，而不会增加其静脉曲张出血风险。抗凝治疗应在静脉曲张套扎术后活动性出血停止时尽早启动。通过参与该例患者抗凝治疗，临床药师初步掌握肝硬化合并PVT患者血栓风险评估、抗凝治疗时机选择、抗凝方案制定、抗凝治疗疗程及抗凝治疗中用药监护等知识。通过运用循证药学及专业知识，为临床医师及患者提供合理化建议，确保该患者抗凝治疗的安全有效，降低患者上消化道再出血风险。