陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

胆管癌(cholangiocarcinoma)是起源于胆管上皮的一种恶性肿瘤，按肿瘤发生位置分为4类：Ⅰ型位于肝总管分叉处，左右肝管间相通，行局部切除手术即可；Ⅱ型肿瘤占据左右肝管汇合部，两者不相通，可在局部胆道切除的基础上，加尾状叶或肝叶切除；Ⅲ型是肿瘤累及一侧肝管，以右侧为主，为Ⅲa型，累及左侧为Ⅲb型，在局部胆道切除后，分别进行左或右半肝脏切除；Ⅳ型肿瘤累及双侧胆管。据估计，西方发达国家胆管癌的发病率为每年每10万人中0.5～2.0例。近年来，肝内胆管癌发生率有上升趋势。东南亚地区是肝吸虫感染高发区，发病率也相对较高。患有原发性硬化性胆管炎患者，通常在40多岁发生胆管癌。胆管癌患者最常见体征和症状为肝功能异常、黄疸(虹膜和皮肤发黄)、腹痛、全身瘙痒、体质量减轻、发热及大便或尿液颜色变化。某种程度上，体征和症状取决于肿瘤的位置：肝外胆管癌更容易出现黄疸病，而肝内管癌患者经常显示出栓塞性影像(obstructive imaging，OI)，胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰胺转移酶水平升高，还可出现浅色大便或深色尿液。胆管癌的危险因素包括原发性胆管炎疾病的硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、肝硬化、丙型肝炎和乙型肝炎感染者、感染肝吸虫华支睾吸虫和先天性肝畸形，多数患者不易识别危险因素。血液检查、影像检查、内窥镜检查及外科手术检查和显微镜检查肿瘤细胞等可证实形成腺体或分泌粘蛋白的腺癌。胆管癌临床症状进展分为4期：Ⅰ期胆管癌为距离肝门部胆管约2 cm以外，手术相对较好操作，容易根治；Ⅱ期为肿瘤器官在左右肝管汇合部，能根治性切除，部分患者可治愈；Ⅲ期为肿瘤侵袭肝门部胆管及右肝管为Ⅲa，侵袭到左肝管为Ⅲb；Ⅲa需做右半肝切除，Ⅲb需做左半肝切除；Ⅳ期为左右肝管，甚至二级胆管都有肿瘤，手术很难根治切除，只能姑息性治疗，进行放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)，中段胆管癌进行中段癌根治，若下段胆管癌做抑制性切除。一旦确诊罹患胆管癌，都是无法手术切除的晚期或转移性癌症。治疗手段包括手术切除、化疗、放疗和支架置入术的姑息治疗。5年生存率仅为9%[1]。Infigratinib暂译名为英菲替尼，亦译为英非替尼、英飞替尼和英菲格拉替尼等。英文化学名为3-(2，6-dichloro-3，5-dimethoxyphenyl)-1-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylaminpyrimidin-4-yl}-1-methylurea，中文化学名：3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基嘧啶-4-基}-1-甲基脲。制剂的稳定成分为1：1磷酸盐，代号BGJ-398。磷酸英菲替尼是一种ATP竞争性、口服酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR) 1～3抑制药，由瑞士诺华制药集团肿瘤研究部与美国BridgeBio Pharma公司合作开发，用于靶向治疗局部晚期或转移性胆管癌。中国联拓(LianBio)生物制药公司于2020年8月与BridgeBio Pharma公司及其附属QED治疗公司达成合作协议，获得在大中华地区对英菲替尼及其胶囊独家开发和商业化授权。2020年5月29—31日，在美国芝加哥召开的2020年度美国临床肿瘤学会年会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上，研发公司发布英菲替尼Ⅱ期临床的部分研究结果。该研究是一项多中心，单组临床研究，纳入71例受试者，评价英菲替尼作为FGFR2融合阳性胆管癌患者三线及三线以上治疗的疗效。患者接受磷酸英菲替尼胶囊治疗，每日一次，口服125 mg，连续21 d，停药7 d，一个疗程28 d，治疗直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。结果显示在二线治疗情况下，患者中位无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)为4.63个月；接受三线及三线以上使用磷酸英菲替尼胶囊治疗的患者中位PFS为6.77个月。接受三线及三线以上治疗患者客观缓解率(objective response rate，ORR)为21.6%。2020年8月BridgeBio Pharma公司向美国食品药品管理局(FDA)递交英菲替尼及其胶囊用于二线和后线治疗胆管癌的新药上市申请(new drug application，NDA)。2020年12月1日，FDA接受该公司的NDA，并授予优先审查资格和实时肿瘤学审评(right turn on red，RTOR)“一路绿灯”的试点项目进行审评。2021年5月28日，FDA根据加速批准计划，批准英菲替尼胶囊上市，商品名为Truseltiq®。此外，BridgeBio Pharma公司将在快速审评(Orbis)项目下在澳大利亚和加拿大向药政部门提交上市申请，用于先前治疗过具有 FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者[2-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对英菲替尼进行致癌性研究。英菲替尼无基因毒性，体外细菌反向突变Ames试验、人类外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性[2-4]。

1.2对生殖能力的影响 大鼠的生育力研究，分别给雄、雌大鼠喂饲英菲替尼，剂量≤3 mg·kg-1·d-1，对雄大鼠的交配或生育力、生殖器官质量或精子活力、精子密度或形态无影响；对雌性大鼠发情周期、交配或生育力也无影响。孕大鼠在器官形成期，喂饲英菲替尼10 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，<125 mg临床剂量的人体接触量为0.1倍，观察到胚胎-胎仔致死率增加，胎仔体质量减轻≥3 mg·kg-1·d-1。胎仔出现异常，包括外表、软组织和骨骼。给雌大鼠喂饲英菲替尼3 mg·kg-1·d-1，降低其胚胎的平均数，不能存活的胚胎数增加和植入后的丢失率上升。给孕兔喂饲英菲替尼剂量≥3 mg·kg-1·d-1，孕兔母体出现毒性反应，相应的胎仔体质量减轻[2-4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 FGFR属酪氨酸激酶类受体，在细胞增殖、分化、迁移、存活和血管生成中发挥重要作用。当细胞外信号，主要是成纤维细胞生长因子结合后，FGFR二聚化，以促进下游分子的磷酸化和Ras丝裂原活化蛋白激酶(Ras-mitogen-activated protein kinase，Ras-MAPK)途径的激活。在一些癌症中，FGFR信号通路异常活跃，并被破坏，致使不受调控的细胞增殖和生长，包括恶性肿瘤细胞。FGFR受体的改变，包括突变、扩增和融合，与多种肿瘤相关，如前列腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、乳腺癌和肝癌。尤其是FGFR2融合与肝内胆管癌密切相关，研究表明，高达45%的肝内胆管癌患者表现出导致FGFR2融合蛋白的基因重排。肿瘤中FGFR的改变可导致组成性FGFR信号，支持恶性细胞的增殖和存活。英菲替尼是所有4种FGFR亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)通过激活FGFR扩增、突变或融合，阻断FGFR信号并抑制癌细胞系中的细胞增殖。在4种FGFR亚型中，英菲替尼对FGFR1、FGFR2和FGFR3的亲和力最高， 50%抑制浓度(IC50)依次为1.1，1.0，2.0和61.0 nmol·L-1。英菲替尼与FGFR两个激酶叶之间的变构位点结合，或者与ATP裂缝结合。与这个裂缝的结合阻止受体的自身磷酸化，并阻断下游信号级联反应，否则会激活MAPK的信号通路，包括MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK或MAPK 激酶)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶)。英菲替尼的主要人体代谢物BHS697和CQM157对FGFR1、FGFR2和FGFR3具有相似的体外结合亲和力。在激活FGFR扩增、突变或融合的癌细胞系中，英菲替尼抑制FGFR信号传导并减少细胞增殖，组成FGFR信号可支持恶性细胞的增殖和存活。在具有激活FGFR2或FGFR3改变的人体肿瘤小鼠和大鼠异种移植模型中，英菲替尼具有抗肿瘤活性，包括两种表达FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合的胆管癌患者人源异种移植模型。根据血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)估算，单次喂饲英菲替尼后，大鼠的脑与血浆浓度比为0.682[2-4]。

2.2药效学 英菲替尼是一种抗肿瘤药物，可抑制胆管癌中的肿瘤生长。在小鼠和大鼠移植人类异种肿瘤模型中显示抗肿瘤活性，激活FGFR2或FGFR3改变，如FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合。在临床试验中，经英菲替尼治疗胆管癌患者，总有效率为23%，其中一些患者达到完全应答，应答持续时间长达5.5个月，范围在0.03～28.3个月。某些FGFR突变的癌症患者也显示出对英菲替尼固有的耐药性，导致治疗效果可忽略的，有关耐药性的分子途径研究正在进行[2-4]。

2.2.1血清磷酸盐 英菲替尼是FGFR抑制药，磷酸英菲替尼胶囊增加血清磷酸盐浓度。剂量范围为20～150 mg，每日一次，为批准推荐剂量的0.16～1.2倍，血清磷酸盐的增加与剂量呈正相关，高磷血症风险也随着磷酸英菲替尼胶囊剂量增加而上升[2-4]。

2.2.2心脏电生理学 在临床推荐的给药方案中，磷酸英菲替尼胶囊不导致QTc间期均值大幅增加(即>20 ms)。与大剂量强CYP3A抑制药联用是否影响QT间期尚未进行研究[2-4]。

2.3药动学 除非另有规定，胆管癌患者在服用批准的推荐剂量后，英菲替尼及其2个主要代谢物的药动学参数在15 d内达到稳态。英菲替尼最大血浆浓度(Cmax)均值与变异系数(coefficient of variation，CV)为282.5(54%) ng·mL-1；代谢物BHS697为42.1(65%) ng·mL-1；代谢物CQM157为15.7(92%) ng·mL-1。英菲替尼的AUC0-24h为3780 (59%) ng·h·mL-1；代谢物BHS697为717(55%) ng·h·mL-1；CQM157为428(72%) ng·h·mL-1。英菲替尼的Cmax和AUC在批准推荐剂量的5～150 mg范围内，增加比例超过0.04～1.2倍批准推荐剂量。Cmax和AUC的均值积累比分别为8倍和5倍[2-4]。

2.3.1吸收 英菲替尼达到稳态时，血药浓度中位峰值时间(tmax)为6 h，范围为2～7 h。健康受试者进食高脂、高热餐服药[3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal )，膳食总热量约50%来自脂肪]，英菲替尼AUCinf均值增加80%～120%，Cmax增加60%～80%，tmax中位值从4 h延长至6 h。若进食低脂、低热餐服药(约1386 J，膳食总热量的20%来自脂肪)，英菲替尼的AUCinf均值增加70%，Cmax增加90%，tmax中位值无变化。

2.3.2分布 在稳态下，英菲替尼的表观分布容积的几何均值与CV为1600 (33%) L。蛋白结合率均值为96.8%，主要与脂蛋白结合，结合率与药物浓度有关。

2.3.3消除 在稳态下，英菲替尼总表观清除率(CL/F)的几何均值与CV为33.1(59%) L·h-1。终末半衰期为33.5(39%) h。

2.3.4代谢 在体外，英菲替尼主要由CYP3A4酶代谢，约占94%，少量(6%)由黄素单加氧酶3(flavin monooxygenase，FMO3)代谢。在一项人体14C质量平衡研究中，血浆中主要药物相关部分是英菲替尼的原形药(为放射剂量的38%)，其次是两种活性代谢物BHS697和CQM157(每种放射剂量均为>10%)。BHS697主要由CYP3A4代谢，CQM157通过Ⅰ级和Ⅱ级生物转化途径代谢。BHS697和CQM157分别占总药理活性的16%～33%和9%～12%。

2.3.5排泄 健康受试者单次口服带放射性标记的英菲替尼125 mg，约77%放射剂量从粪便回收(原形药为3.4%)，7.2%放射剂量从尿液回收(原形药为1.9%)。

2.3.6特殊人群的药动学 ①年龄(19～86岁)、性别或体质量(36.4～169 kg)，未观察到英菲替尼全身接触量有临床显著差异。②肾损伤患者：轻度肾损伤患者，肌酐清除率(CLcr)估计值为CLcr=60～89 mL·min-1；中度肾损伤患者，CLcr=30～59 mL·min-1，经调整后的稳态AUC，英菲替尼及其活性代谢物BHS697和CQM157在血浆中相对于肾功能正常的患者，CLcr≥90 mL·min-1，相对效力分别增加32%和37%。③肝损伤患者：轻度肝损伤患者，总胆红素>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN；中度肝损伤患者，总胆红素>1.5倍ULN和AST为任意值，相对于肝功能正常的患者，总胆红素≤ULN和AST≤ULN，调整后的稳态，英菲替尼及其活性代谢物BHS697和CQM157在血浆中相对效价AUC分别增加47%～62%和99%。严重肝损伤患者，总胆红素>3倍ULN，AST为任意值，对英菲替尼接触的影响尚不清楚。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划对磷酸英菲替尼胶囊开展治疗胆管癌及多种实体恶性肿瘤，如膀胱尿路上皮癌、晚期胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、肺鳞状细胞癌和黑色素瘤等转移性实体瘤。开展临床试验研究21批次，撤销3批，实施18批临床试验，纳入受试者1509例，其中，Ⅰ期临床6批331例；Ⅰ/Ⅱ期临床1批16例；Ⅱ期临床9批560例；Ⅲ期临床2批602例。用于治疗胆管癌仅3批临床试验，累计594例，其中，Ⅱ期临床2批210例，Ⅲ期临床1批384例。在FDA加速批准用于治疗胆管癌上市之际，其临床试验各有一批Ⅱ期临床编号NCT02150967和Ⅲ期临床编号NCT03773302处于收尾阶段，原计划于2021年7月下旬全部完成。研发公司已公开在刊物上报道一份Ⅱ期临床部分病例的研究数据。Ⅲ期临床是一项多中心、开放标签、随机与吉西他滨联用顺铂治疗FGFR2基因重排晚期胆管癌患者的试验[2-6]。

3.1.1临床试验入选标准 ①组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。患有胆囊癌或壶腹癌的参与者不符合资格。②病例记载FGFR2基因融合或易位。③有足够的肿瘤档案组织样本，用于中心 FGFR2融合或易位分子检测。若档案组织样本不可用，则在随机化前，可提交新获得的肿瘤活检样本。④东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0分或1分。⑤能够吞咽并保留口服药物。⑥愿意避免妊娠或生育[2，4-6]。

3.1.2临床试验排除标准 ①接受过不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的任何全身抗癌治疗。若在服末次剂量的新辅助或辅助治疗后> 6 个月，则允许先前所接受的新辅助或辅助治疗。②有肝移植病史。③此前或目前正在接受MAPK 或选择性FGFR抑制药治疗。④胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能显著改变口服英菲替尼的吸收(如溃疡性疾病、无法控制的恶心呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术等)。⑤当前证据显示钙与磷酸盐体内平衡的内分泌改变，如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术病史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着症等。⑥广泛组织钙化的病史和(或)当前的证据，显示包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌、血管系统和肺钙化，而淋巴结钙化、轻微肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化除外。⑦当前证据表明存在角膜或视网膜疾病或角膜病变。⑧接受并继续使用或计划接受已知强效CYP3A4诱导药或抑制药治疗或食物以增加血清磷酸根离子和(或)钙离子浓度。⑨临床有显著的或不受控制的心脏病。⑩在≤3个月前，接受研究药物首次给药后，出现短暂性脑缺血发作或卒中。有严重的听力失聪或严重的神经病。3年内患有另一种原发性恶性肿瘤病史，但经充分治疗的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌及其他预期不需要治疗已痊愈的恶性肿瘤除外。妊娠或哺乳期妇女。已知肿瘤组织DNA错配修复出现功能性缺陷的短串联重复DNA序列导致患有高度微卫星不稳定性 (microsatellite instability-H，MSI-H) 疾病，且负责治疗研究人员根据护理标准决定是否需要替代的非研究治疗。已知对吉西他滨、顺铂、降钙素、英菲替尼及其赋形剂有任何超敏反应[2，4-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)，由盲法独立中央影像评估组评估，平均时限约11个月。PFS的定义为从随机化到通过盲法独立中央成像评估，依据实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) 版v.1.1，出现死亡或疾病进展之日的时间，以先发生者为准[2，4-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①接受英菲替尼与吉西他滨联合顺铂治疗患者的总生存期(overall survival，OS)，时限平均约15个月。OS的定义为从随机化之日至因任何原因死亡之时。②研究人员评估与吉西他滨联用顺铂相比，接受英菲替尼治疗患者PFS，平均时限约 10个月。PFS的定义为从随机化之日至试验结束，研究者根据RECIST v1.1疾病进展的日期或死亡的时间，以先发生者为准。③通过盲法独立中心评价(blind independent center evaluation，BICR)和研究人员确定的总体应答率 (ORR)，评估接受英菲替尼与吉西他滨联用顺铂治疗的患者疗效，时限为平均约10个月。④通过BICR和研究人员确定最佳总体应答率 (best overall response，BOR)，评估接受英菲替尼与吉西他滨联用顺铂治疗患者的疗效。平均时限约10个月。⑤通过BICR和研究人员确定应答持续时间 (duration of response，DOR)，评估接受英菲替尼与吉西他滨联用顺铂治疗患者的疗效。平均时限约10个月。⑥通过BICR和研究者确定的疾病控制率(disease control rate，DCR)，DCR=PR+CR+SD，评估接受英菲替尼与吉西他滨联用顺铂治疗患者的疗效。平均时限约10个月。⑦将发生不良事件 (AE) 和严重不良事件(SAE)的受试者数量作为英菲替尼安全性和耐受性的衡量标准。时限大约从基线到研究治疗末次给药之日后30 d，平均约12个月[2，4-6]。

3.2临床试验一 代号CBGJ398X2204，临床试验编号NCT02150967是一项多中心、开放标签、单组无对照的Ⅱ期试验，评估磷酸英菲替尼胶囊对108例先前接受治疗、不能切除的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效，其中FGFR2融合或重排96例(88.9%)由地方测试，12例(11.1%)由中心测试确定。预测框内融合和其他重排在FGFR2基因的内含子17/外显子18内有一个断点，使FGFR2激酶结构域保持完整。患者接受磷酸英菲替尼胶囊125 mg，po，qd，连续21 d，停止治疗7 d，一个疗程为28 d，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标为ORR和DOR，由BICR和研究人员发表根据实体瘤反应评价标准(RECIST)v1.1确定疗效[2-3，5]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数108例。中位年龄与范围为53岁(23～81岁)。男46例(42.6%)，女62例 (57.4%)。ECOG状况：0分45例 (41.7%)，1分62例(57.4%)。入组患者通过下一代测序(next generation sequencing，NGS)测试确定104例(96.3%)登记患者中存在FGFR2融合或其他重排。88例(81.5%)有框架内FGFR2融合，BICC1是最常见的融合伴侣，有27例(25.0%)。20例(18.5%)有其他FGFR2重排，可能与伴侣基因不在框架内或伴侣基因无法识别有关。在研究开始时，107例(99.1%)患有转移性(IV期)疾病。所有患者至少接受过1次系统治疗，35例(32.4%)接受过2次系统治疗，31例(28.7%)接受过≥3次系统治疗。107例(99.1%)曾接受过吉西他滨的治疗，95例(88.0%)在之前基于吉西他滨的治疗中取得进展[2-3，5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数108例。FDA同意总体应答所陈述的疗效结果，由BICR和研究者分别评估：应答评估标准按RECIST v1.1版进行。ORR为25例(23.1%)，95%CI(15.6%，32.2%)和33例(30.6%)，95%CI(22.1%，40.2%)；完全应答率(complete response，CR)分别为1例(0.9%)和0%；部分应答(partial response，PR)为24例(22.2%)和33例(30.6%)[2-3，5]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数108例。分别由BICR和研究者评估。BICR和研究者评估之间的一致性为80%。BICR评估应答者为25例，研究人员评估应答者为18例。BICR评估中位DOR为5.03个月，95%CI(3.71，9.26)个月，研究者评估为5.95个月，95%CI(5.16，9.00)个月；范围分别为(0.92，19.1)个月和(0.95，19.1)个月；应答持续时间≥6个月为8例和12例；应答持续时间≥ 12个月为1例和1例[2-3，5]。

4 不良反应概况

代号CBGJ398X2204，临床试验编号NCT02150967，是一项多中心、开放标签、单组无对照Ⅱ期试验，评估磷酸英菲替尼胶囊对108例先前接受治疗、不能切除的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效。患者接受磷酸英菲替尼胶囊125 mg，po，qd，连续21 d，停止治疗7 d，一个疗程为28 d，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。接受磷酸英菲替尼胶囊治疗患者中有32%出现严重不良反应，≥2%严重不良反应患者包括感染、贫血、发热、腹痛、高钙血症和败血症。1例(0.9%)因败血症发生致命不良反应。15%患者因不良反应而永久停药，≥1%需长期停药不良反应患者出现血肌酐升高、疲劳、视网膜下液和钙质沉着。64%患者因不良反应而出现剂量中断，其中≥5%患者包括高磷血症、高钙血症、手掌-足底红细胞感觉障碍综合征、口腔炎、腹泻和血肌酐升高。60%患者因不良反应而减少剂量，其中≥2%患者出现高磷血症、口腔炎、手掌-足底红细胞感觉障碍综合征、血肌酐升高、脂肪酶升高、高钙血症和甲亢。≥20%最常见不良反应为指甲毒性、口炎、干眼症、疲劳、脱发、手掌-足底红细胞感觉障碍综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛变化、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、视力模糊和呕吐。≥20%最常见的实验室异常为肌酐增加、磷酸盐增加、磷酸盐减少、碱性磷酸酶增加、血红蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶增加、脂肪酶增加、钙增加、淋巴细胞减少、钠减少、三酰甘油增加、AST增加、尿酸增加、血小板减少，白细胞减少，白蛋白减少，胆红素增加，钾减少[2-3，5]。

4.1临床试验出现不良反应的症状 临床试验编号NCT02150967接受磷酸英菲替尼胶囊出现≥15%不良反应的病例：可评价的患者108例，按所有级别和3～4级依次顺序列举如下。胃肠道功能紊乱：口腔炎为56例(51.9%)和15例(13.9%)；便秘为30例(27.8%)和1例(0.9%)； 腹痛为26例(24.1%)和5例(4.6%)；口干为25例(23.1%)和0%； 腹泻为24例(22.2%)和3例(2.8%)；呕吐为21例(19.4%)和1例(0.9%)；恶心为19例(17.6%)和1例(0.9%)；消化不良为17例(15.7%)和0%。 眼睛疾病：干眼症为44例(40.7%)和0%； 睫毛变化为25例(23.1%)和0%，视力模糊为21例(19.4%)和0%。 一般疾病：疲乏为44例(40.7%)和4例(3.7%)；水肿为17例(15.7%)和1例(0.9%)； 发热为15例(13.9%)和1例(0.9%)。肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛为32例(29.6%)和0%； 四肢疼痛为17例(15.7%)和2例(1.9%)。神经系统疾病：味觉障碍为32例(29.6%)和0%； 头痛为17例(15.7%)和1例(0.9%)。代谢与营养紊乱：食欲减退为22例(20.4%)和1例(0.9%)。呼吸、胸部和纵隔疾病：鼻出血为18例(16.7%)和0%。 身体状态：体质量下降为15例(13.9%)和2例(1.9%)[2-3，5]。

4.2临床试验出现实验室检测异常 不良指标比基线≥10%。可评价的患者108例。按所有级别及3～4级顺次列举如下，血液学指标：血红蛋白减少为57例(52.8%)和5例(4.6%)；淋巴细胞减少为46例(42.6%)和10例(9.3%)；血小板减少为40例(37.0%)和4例(3.7%)；白细胞减少为28例(25.9%)和3例(2.8%)；中性粒细胞减少为15例(13.9%)和2例(1.9%)。化学指标：肌酐值升高为100例(92.6%)和8例(7.4%)； 磷酸盐升高为97例(89.8%)和14例(13.0%)；磷酸盐减少为69例(63.9%)和33例(30.6%)；尿酸盐升高为40例(37.0%)和40例(37.0%)；白蛋白减少为26例(24.1%)和1例(0.9%)；碱性磷酸酶升高为58例(53.7%)和9例(8.3%)；ALT升高为55例(50.9%)和6例(5.6%)；AST升高为41例(38.0%)和4例(3.7%)；脂肪酶升高为48例(44.4%)和8例(7.4%)；胆红素升高为26例(24.1%)和6例(5.6%)；钙离子升高为46例(42.6%)和8例(7.4%)；钙离子减少为11例(10.2%)和2例(1.9%)；钠离子减少为44例(40.7%)和22例(20.4%)；钾离子减少为23例(21.3%)和3例(2.8%)；钾离子增加为18例(16.7%)和3例(2.8%)；胆固醇升高为19例(17.6%)和1例(0.9%)；三酰甘油升高为41例(38.0%)和3例(2.8%)[3]。

5 适应证

磷酸英菲替尼胶囊适用于成人先前接受过治疗、无法切除的局部晚期或转移性，并通过FDA批准的试验检测到FGFR2融合或其他重排的胆管癌患者。该适应证根据Ⅱ期临床试验的总有效率和应答的持续时间，在加速批准下批准。该适应证的继续批准可能取决于验证性试验对临床益处的验证和描述[2-3，5]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 磷酸英菲替尼胶囊只有口服硬明胶胶囊一种剂型，有2种规格，分别含有效成分英菲替尼25 mg 和100 mg。稳定成分磷酸英菲替尼胶囊分别为39.4 mg和117.5 mg[2-3，5]。

6.2患者的选择 选择服用酸英菲替尼胶囊治疗的患者应该为无法切除的局部晚期或转移性胆管癌，并根据FDA批准的试验检测到FGFR2融合或重排基因[2-3，5]。

6.3推荐剂量 推荐剂量为口服125 mg(25 mg和100 mg胶囊各一粒)，每天1次，连续服药21 d，然后停止治疗7 d，一个疗程为28 d。继续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。指导患者在进食前至少1 h空腹或进食后2 h服用，每天大约在同一时间服药。用一杯水整粒吞下胶囊。建议患者不要压碎、咀嚼或溶解胶后服用。如果遗漏一次剂量≥4 h或出现呕吐，指导患者于第2天恢复常规每日剂量计划[2-3，5]。

6.4因不良反应建议减少剂量 首次减少剂量为口服100 mg胶囊(100 mg胶囊服1粒)，第2次减少剂量为口服75 mg胶囊(25 mg胶囊服3粒)，第3次减少剂量为口服50 mg胶囊(25 mg胶囊服2粒)[2-3，5]。

6.5因不良反应调整服药剂量 ①视网膜色素上皮脱离：严重性，不适用(not applicable，NA)，继续服用当前胶囊剂量，并进行周期性眼科评估，若在14 d内缓解，以当前剂量继续治疗，若在14 d内不能缓解，停止服药，直至缓解，以原来的剂量或减少一级剂量恢复治疗。②高磷血症：血清磷酸盐>55～75 mg·L-1，以当前剂量继续服药，并根据各自的磷酸盐状态启动或调整磷酸盐粘合药的剂量。每周监测血清磷酸盐。磷酸盐粘合剂的剂量应在每个疗程(第22～28天)的磷酸英菲替尼胶囊治疗结束的1周内进行调整。血清磷酸盐>75 mg·L-1或单一血清磷酸盐>90 mg·L-1，继续服药，直至恢复至血清磷酸盐≤55 mg·L-1。对非高磷血症的不良事件，暂停服磷酸英菲替尼剂量期间，继续降低磷酸盐治疗的时间或剂量，保持血清磷酸盐水平。直到血清磷酸盐水平恢复至正常水平，再恢复治疗。如血清磷酸盐有威胁生命的危险，应永久终止服药，进行透析等紧急干预措施。③其他不良反应3级：继续服药治疗，直至不良反应缓解至≤1级，再下调一级剂量恢复治疗，若不良反应在14 d内不能缓解，永久终止服药；不良反应4级，永久终止服药[2-3，5]。

6.6与减少胃酸浓度的药物联用应调整服药时间 磷酸英菲替尼胶囊应避免与质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPI)、组胺2(H2)受体拮抗药和局部抗酸药联合用药。若联合用药不避免，应调整服药时间，H2受体拮抗药应在磷酸英菲替尼胶囊服药前2 h，或服药后10 h服用；局部抗酸药应在口服磷酸英菲替尼胶囊服药前后2 h服用[2-3，5]。

6.7轻度和中度肾损伤患者推荐剂量 肌酐估算值CLcr=30～89 mL·min-1的推荐剂量为100 mg，每天一次，连续21 d，停止治疗7 d，28 d为1个疗程[2-3，5]。

6.8轻度和中度肝损伤患者推荐剂量 轻度肝损伤患者，总胆红素> ULN～1.5倍ULN或AST>ULN；推荐剂量为口服磷酸英菲替尼胶囊100 mg，每天1次，连续21 d，停止治疗7 d，一个疗程28 d；中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3倍ULN和AST为任意值，推荐剂量为口服磷酸英菲替尼胶囊75 mg，每天1次，连续21 d，停止治疗7 d，一个疗程28 d[2-3，5]。

7 用药注意事项与警示

7.1眼毒性 ①视网膜色素上皮脱离(RPED)，磷酸英菲替尼胶囊可导致RPED，可能出现视力模糊等症状。在351例接受临床试验患者中，经眼科监测，通常不包括光学相干断层扫描(coherence tomograph，OCT)，39例(11.1%)发生RPED，包括无症状RPED患者。首次出现RPED的中位时间为26 d。RPED导致12例(3.4%)中断或减少用药剂量，2例(0.6%)永久终止治疗。开始服磷酸英菲替尼胶囊治疗前，在1个月、3个月及治疗期间每3个月应进行一次全面眼科检查，包括OCT。紧急转诊患者进行眼科评估，以确定是否发生视觉症状，并每3周进行一次随访，直到RPED症状消失或停止治疗。②干眼症，351例参与临床试验，102例(29.1%)出现干眼症，需要使用眼部镇痛剂治疗[2-3]。

7.2高磷血症与软组织矿化 磷酸英菲替尼胶囊可引起高磷血症，致使软组织矿化、皮肤钙质沉着、非尿毒症性钙松弛、血管钙化和心肌钙化。磷酸盐浓度增加是磷酸英菲替尼胶囊的药效学效应。351例参与临床试验患者中，实验室值高于正常上限，288例(82.1%)出现高磷血症。发生高磷血症的中位时间为8 d，范围为1～349 d。291例(82.9%)除接受磷酸英菲替尼胶囊外，还服用磷酸盐粘合剂治疗。在整个治疗过程中应监测血清磷酸盐浓度。当血清磷酸盐浓度>55 mg·L-1时，需开始降磷治疗。对于血清磷酸盐浓度>75 mg·L-1，应停止服磷酸英菲替尼胶囊，并开始减少磷酸盐治疗。根据高磷血症的持续时间和严重程度，停止服用、减少剂量或永久终止服药[2-3]。

7.3胚胎-胎仔毒性与妊娠妇女用药 根据动物研究结果及其作用机制，妊娠妇女服用磷酸英菲替尼胶囊，会对胚胎-胎仔造成伤害。在妊娠动物的器官形成期，根据AUC估算，喂饲低于临床推荐剂量125 mg的人体接触量，会导致畸形、胎仔生长迟缓和胚胎死亡。应忠告孕妇药物对胎儿的潜在风险[2-3]。

7.4哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中是否存在英菲替尼或其代谢物的数据，也无关于其对母乳喂养婴儿或影响乳汁分泌的数据。哺乳期妇女服用磷酸英菲替尼胶囊，对母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议在治疗期间和末次服药后1个月内不要母乳喂养婴儿[2-3]。

7.5有生育潜力的男、女患者用药 妊娠妇女服用磷酸英菲替尼胶囊会对胎儿造成伤害。在服药前，必须验证女性患者的妊娠状态。建议有生殖潜力的女性及其男性伴侣、有生殖潜力的男性及其女性伴侣，在服用磷酸英菲替尼胶囊治疗期间和末次剂量后1个月内使用有效的避孕措施[2-3]。

7.6儿科患者用药 磷酸英菲替尼胶囊在儿科患者的安全性和有效性尚未确定。给大鼠和犬重复剂量毒性研究，持续≥13周喂饲临床推荐剂量为125 mg，大鼠和犬的骨骼和大鼠牙齿毒性低于人体接触量。为期13周的大鼠研究，每天喂饲英菲替尼1次，导致门牙退化、釉质退化和成釉细胞层丧失。一项为期26周的大鼠研究，每天喂饲英菲替尼1次，可使骨强度降低，与腰椎椎体总骨密度降低一致。一项为期39周的犬研究，每天喂饲英菲替尼1次，可使生长板厚度增加和骨折发生，伴随生长板厚度的增加、局部混合反应和骨质流失[2-3]。

7.7老年患者用药 在351例接受磷酸英菲替尼胶囊治疗的临床研究中，年龄≥65岁116例(33.0%)，年龄≥75岁35例(10.0%)。磷酸英菲替尼胶囊的安全性和有效性在<65岁患者与老年患者之间未观察到有总体差异[2-3]。

7.8肾损伤患者用药 轻度或中度肾功能损伤患者，肌酐清除率估算值CLcr=30～89 mL·min-1，需调整服药剂量；对严重肾功能损伤患者，CLcr<30 mL·min-1，应调整磷酸英菲替尼胶囊服药剂量；接受间歇性血液透析的终末期肾病患者，磷酸英菲替尼胶囊的推荐剂量尚未确定[2-3]。

7.9肝损伤患者用药 轻度肝损伤患者，总胆红素≤1.5倍ULN或AST>ULN；中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3倍ULN，AST为任意值，应调整磷酸英菲替尼胶囊的服药剂量；严重肝损伤患者，总胆红素>3倍ULN，AST为任意值，尚未确定磷酸英菲替尼胶囊的推荐剂量[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司磷酸英菲替尼胶囊排他性保护期至2026年5月28日，授予治疗成人先前接受过治疗、无法切除的局部晚期或转移性，并通过FDA批准的试验检测到FGFR2融合或其他重排的胆管癌患者罕用药资质的保护期至2028年5月28日。研发公司申请一份美国专利US8552002保护磷酸英菲替尼胶囊，已获授权，专利期至2029年8月25日，相应的中国专利CN103121972也已授权，专利期至2025年6月23日；申请中国专利分案专利CN101035769在专利公开之日，研发公司已撤回；CN103121973在中国专利公开之日，研发公司已放弃专利权。研发公司申请一份美国专利US9067896，保护品种化合物的晶型US9067896，已获授权，专利期至2026年12月20日，相应中国专利有5份：CN102639510、CN105061332、CN111100077、CN111100078和CN111269186均在实审中，若获授权，专利期将于2030年12月6日期满。研发公司还申请一份美国专利，US10278969保护剂型专利，已获授权，专利期至2034年12月11日，相应中国专利CN105813635尚在实审中。研发公司于2020年8月与中国联拓(LianBio)生物制药公司签署协议，授权该公司在大中华地区获得开发独占权，中国联拓生物制药公司已向国家药品监督管理局申请进口注册证，已获临床验证批件，2021年2月18日已在国家药品监督管理局属下的“药物临床试验登记与信息公示平台”进行临床试验公示。登记号CTR20210272 是一项Ⅲ期多中心、开放标签、随机、对照研究：PROOF 试验，计划招募国内患者65 例，国际患者384例，试验研究正在进行中。登记号CTR20140515是Ⅰ期开标临床试验，招募国内患者9例，国际患者32例，临床试验已完成。