吴修红，李瑶瑶，张具斌，刘婷婷，马艳春

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

中药黄连中最具有代表性且含量最高的化学成分当属小檗碱(berberine，BBR)，是一种异喹啉类生物碱，可达黄连中生物碱含量的5%～8%[1]，在我国拥有悠久的药用历史。黄连素是小檗碱的盐酸盐形式，常作为片剂使用。小檗碱有多种不同的药理作用，包括抗病原微生物、抗肿瘤、抗炎等[2]。多年来，小檗碱成分在用于肠道感染性疾病的治疗中具有显著疗效。近年来更深入的研究发现，其在心血管疾病[3]、糖尿病[4]等疾病中也具有良好的临床疗效。但由于其口服生物利用度较差，更好的发挥其药效面临着相当大的挑战。本文围绕小檗碱单体用药及其在黄连提取物、药对和中药复方中的药动学参数进行综述，并针对其吸收快、生物利用度低等特点探讨药物剂型的设计或者对其结构进行改造的方法来进一步改善该成分体内动力学行为，使其最大限度地发挥药效。

1 药动学参数的研究

对于多数药物来说，只有进入到血液循环中才能发挥其药理效应，其暴露程度可以用来反映药物发挥作用的持续时间和强度，常常通过健康或者患有疾病的动物和人对其给予口服或静脉注射等方式给药后,测定在不同取血时间点的血中药物浓度,计算药动学参数，这些参数可以定量地描述药物在体内的吸收、分布、消除的特征，从而评价药物的药动学行为是否合适。

1.1 小檗碱单体/黄连提取物给药

王静等[5]报道大鼠灌胃小檗碱单体与黄连提取物比较，给予黄连提取物后达峰时间较快，消除较快，但相较两者峰浓度而言没有太明显的变化，提示黄连药材中的其他化学成分可能会加快盐酸小檗碱的吸收和消除速率。鲍天冬等[6]给予大鼠灌胃不同剂量(1.2、2.4、4.8 g/kg)黄连提取物，结果发现Tmax均为1 h，小檗碱的AUC随给药剂量的增加而提高，呈现良好的线性关系。LI等[7]给予大鼠灌胃528 mg/kg高剂量小檗碱及含有相同剂量的黄连提取物，发现后者的AUC0-12比原来增加了6倍。魏世超等[8]采用大鼠2型糖尿病模型灌胃黄连粉末发现，相比小檗碱组，小檗碱Tmax，T1/2ka降低，Cmax，AUCinf，AUClast，VL/F均显著增大，提示黄连中其他化学成分可能会对小檗碱的吸收和代谢产生影响。梅紫薇等[9]在家兔体内研究黄连中盐酸小檗碱及其单体的药动学行为，结果显示黄连提取物中盐酸小檗碱在1.25 h就达到了峰浓度，入血速度明显快于其单体，而且前者AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、t1/2高于后者，Tmax也更短，可能是由于黄连单味药的提取物中其他成分，尤其是生物碱加快了盐酸小檗碱的吸收速度，但仍需进一步研究。

1.2 疾病状态对黄连中小檗碱影响

张优等[10]基于抑郁大鼠模型展开研究，发现主要药动学参数在灌胃给药黄连和生地黄比例为1∶8时抑郁模型中大鼠均高于正常大鼠，小檗碱的药动学参数Tmax、AUC0-t、AUC0-∞高于黄连单味药，Tmax缩短，由以上计算结果可知，抑郁的病理状态明显增加了小檗碱在实验大鼠体内的暴露量及药物的持续作用时间，通过在抑郁动物模型的基础上明确了该成分的体内药动学特征，也说明生地黄可以进一步促进黄连在抑郁大鼠模型中的吸收，从而提高了小檗碱的生物利用度。武开明等[11]灌胃给予正常大鼠葛根芩连汤后，体内小檗碱的Cmax平均为28.88 ng/mL，而糖尿病大鼠与正常大鼠体内小檗碱相比Cmax和AUC0-24则分别提高了1.3倍和1.5倍。朱华旭等[12]通过建立糖尿病大鼠模型，灌胃黄连解毒汤后与假手术组大鼠比较,体内小檗碱呈现吸收增加的特征，且在体内消除得更慢，平均驻留时间延长，结合两组数据的差异，说明大鼠在疾病状态下体内小檗碱的生物利用度会明显增加，从而更加有利于疗效的提高,更好地发挥药理作用。何薇[13]将失眠大鼠灌胃交泰丸，发现单次给药后,模型组大鼠血中小檗碱相比正常大鼠Cmax增加，Tmax显著缩短，说明在模型大鼠中吸收速度加快。刘庆丰[14]研究在代谢综合征大鼠中发现，小檗碱峰浓度与AUC0-∞明显增加(P<0.05)，t1/2和CL明显下降(P<0.05)。YANG等[15]在正常和溃疡性结肠炎大鼠中分别灌胃白头翁汤，药动学结果显示在结肠炎大鼠中的Tmax没有改变，t1/2明显变长，Cmax提升为原来的1.6倍，AUC0-24和AUC0-∞更是增加了2.1和2.3倍。通过对疾病状态的总结，这些结果表明在不同疾病模型中，小檗碱的吸收较好而代谢较慢，生物利用度明显提高。提示临床上患有某种疾病状态的人们在使用药物时，需要注意在合适的范围内调整给药剂量，以期能达到最大效果,提高药物治疗疗效，并减少其不良反应带来的不利影响。

1.3 药对对黄连中小檗碱的影响

1.3.1 黄连-吴茱萸

王静[5]将大鼠分别灌胃小檗碱单体，黄连∶吴茱萸=6∶1药对提取物，药对提取物与单独灌胃小檗碱单体相比达峰时间加快，达峰浓度增大，体内的消除时间延长，说明在与吴茱萸配伍后，对黄连中盐酸小檗碱具有促进其吸收，并能在一定程度上延缓消除。解海等[16]在乙醇致急性胃溃疡模型大鼠中灌胃黄连∶吴茱萸=6∶1药对，使得小檗碱达峰时间延后，增加了AUC0-t和AUC0-∞，在体内的滞留时间也有一定延长。这说明小檗碱的吸收减慢，但是吸收量多，体内滞留时间也稍延长，提高了小檗碱在体内的利用率。解海等[17]给予健康大鼠灌胃不同比例的黄连-吴茱萸(1∶1，6∶1)提取液，前者较后者Tmax明显滞后，且AUC0-t，AUC0-∞增大，MRT0-T延长，说明吴茱萸能提高盐酸小檗碱的生物利用度。孙冬梅等[18]将家兔随机分成3组(黄连、吴茱萸比分别为1∶1，2∶1，6∶1)，实验结果发现随着黄连在药对中增加剂量，小檗碱这个成分的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞都呈现增加趋势，可以合理推测是吴茱萸的比例减少，使得小檗碱溶出量一直不断增加。

1.3.2 黄连-生地黄

王晓强等[19]将大鼠灌胃黄连提取液，黄连∶生地黄分别为1∶1，1∶4和1∶8，对比这4组的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞参数发现有显著差异，其中1∶8组这3个参数的值最大，表明增大生地黄的使用剂量与黄连配伍，可提高黄连中活性成分小檗碱的生物利用度。张优等[20]也得到了相应结论，大剂量使用生地黄能促进黄连中各生物碱吸收。在黄连与生地黄配伍比例为1∶8时综合效果更好。

1.3.3 黄连-肉桂

杨欣怡等[21]将交泰丸提取液黄连-肉桂(10∶1)和盐酸小檗碱单体分别给大鼠灌胃给药，配伍后达峰时间、末端消除和半衰期参数较后者分别延长约1.68、1.28倍，血药浓度-时间曲线下面积提高了1.23倍，说明与肉桂配伍后小檗碱的生物利用度更高。黄召谊[22]在大鼠中灌胃不同配伍比例黄连肉桂(10∶5，10∶2.5，10∶1)，得到平均生物利用度分别为198.49%，168.42%和131.48%，提示肉桂可提高黄连药效应成分盐酸小檗碱的相对生物利用度，并在一定范围成比例增加。此外，HUANG等[23]还研究了10名健康男性受试者口服黄连∶肉桂10∶5，交泰丸中盐酸小檗碱Tmax为1.5 h，AUC0-∞为4.8 μg·h·L-1，小檗碱在交泰丸中口服吸收较快，消除较慢。朱立静等[24]研究灌胃交泰丸混悬液后抑郁模型大鼠中小檗碱的药代动力学特性，结果发现抑郁大鼠的Cmax为正常大鼠的2.3倍，AUC0-t为1.29倍，AUC0-∞为1.30倍,具有极显著性差异。何薇[13]将健康大鼠单次和多次灌胃交泰丸给药，计算药代动力学参数发现Cmax提高6倍，Tmax显著缩短了11倍，此结果说明多次给药后增加了小檗碱的吸收速率，多次给药较单次给药的吸收增加，生物利用度提高。

1.3.4 黄连-干姜

张文君等[25]以大鼠为研究对象，黄连中的小檗碱药时曲线下面积和峰浓度在与干姜配伍使用后增加，半衰期明显降低，与此同时平均滞留时间也降低。这些结果说明黄连在与干姜配伍使用后能够促进小檗碱在大鼠体内的吸收并使其消除速率增加。宁浩辰[26]也将大鼠灌胃黄连与干姜(2∶1)水提液配伍高低两剂量(162 mg/kg，81 mg/kg)，药动学参数显示高、低剂量的水提液中小檗碱半衰期均显著性降低，这说明干姜会加速黄连各生物碱在体内的消除。

1.3.5 其他药对

周律[27]以健康大鼠为研究对象，黄连单用组与黄连-三七联用组灌胃给药的药代动力学结果显示，联用组的Tmax略提前，吸收速率略快，Cmax、AUC0-∞略增加，但均无显著性差异，提示二者联用对小檗碱成分的吸收和生物利用度改变不显著。万琳琳等[28]以大鼠为研究对象，对其灌胃黄连-木香药对(5∶1)提取物，发现药对与同法处理的黄连单味药比较，药对的Cmax大于黄连单味药，此结果说明木香可以增加黄连中盐酸小檗碱的溶出量，从而提高其生物利用度。

1.4 复方制剂对黄连中小檗碱影响

吴巧凤等[29]将黄连香薷饮与黄连单味给药后观察大鼠血浆中盐酸小檗碱的药动学参数发现，在以一室模型算法产生的结果中，Cmax、t1/2ke均相对较小。此结果表明盐酸小檗碱虽在体内吸收较差，但在复方配伍后的环境中在一定程度上会促进其吸收，并在体内作用的时间延长。王恩莹等[30]将大鼠单次灌胃金芪降糖片和盐酸小檗碱单体，结果显示盐酸小檗碱单体的药时曲线下面积及达峰浓度最大，提示黄芪、金银花与黄连配伍可能对小檗碱的血浆消除及体内分布存在相反的影响。金银花与黄连配伍使用可能对小檗碱的体内吸收有抑制作用。QIAO等[31]给大鼠灌胃葛根芪黄汤及黄连水煎液，发现小檗碱在复方中的AUClast值增加了96.5%，大大提高其在体内的生物利用度。以上综述表明，复方制剂环境中的其他化学成分对小檗碱的体内过程都会产生一些影响并对其作用发挥产生相应影响，这就能通过增加吸收量或使其作用时间延长来增加其药效。

2 提高小檗碱体内生物利用度方法

2.1 结构改造

张钰坤等[32]将大鼠尾静脉给予小檗碱脑靶向介孔硅载体后，计算得到的参数表明，与小檗碱原料药组相比较，到达体内后t1/2约为原料药组的2倍，具有缓释作用，显著提高了BBR在体内的生物利用度。陈竹等[33]研究表明，与小檗碱组比较，经9-O-小檗碱葡萄糖苷给予大鼠灌胃，Tmax稍有延长，但Cmax升高了9.3倍，AUC0-t更是到达了11.1倍，说明经糖苷化修饰后的BOG，其生物利用度比有了显著的提高。胡宇莉等[34]在药动学实验结果中发现，与BBR相比，8-BBR-C16的Cmax、AUC0-t分别是BBR的2.8倍和12.9倍，tl/2由3.61 h延长到11.90 h。田非非[35]经脂肪酸小檗碱微乳腹腔注射和十二指肠给药后计算结果表明,脂肪酸盐可以提高口服吸收程度，并证明可以通过改变酸根，在保持小檗碱母核结构不变的同时，增加其脂溶性，以促进口服吸收，为提高原小璧碱类生物碱的口服生物利用度提供了一种新的思路。

2.2 剂型设计

陆秀玲[36]发现给大鼠灌胃后，盐酸小檗碱O/W型口服微乳的口服生物利用度与盐酸小檗碱混悬剂的Cmax相比分别是4.4倍和1.6倍，此项结果表明O/W型微乳大大增加了大鼠体内盐酸小檗碱吸收的量，明显提高了其在体内的口服生物利用度。史真[37]得到参数结果显示制备磷脂复合物壳聚糖微球剂型后，大鼠体内的盐酸小檗碱在AUC参数上增加到了2倍左右，达峰时间由原型药物的延迟了1.5倍，达峰浓度增加了6倍，表明此项剂型的设计有效促进了盐酸小檗碱的吸收并提高了其生物利用度。韩文莉等[38]选择新西兰大白兔作为实验动物，结果表明与盐酸小檗碱原料药比较，盐酸小檗碱磷脂复合物的Cmax和AUC0-24h显著提高。杨平[39]通过比较盐酸小檗碱前体脂质体口服和普通胶囊的药动学参数，发现血药浓度、达峰时间相对提前，达峰浓度提高，存在显著性差异。前体脂质体的相对生物利用度为123.7%，说明合理的前体脂质体制备工艺，可促进盐酸小檗碱在体内的吸收，提高生物利用度。由此可知，合适的剂型设计能改善小檗碱的药动学行为。

3 小结

小檗碱已展示出十分广阔的应用前景，其药动学研究较为全面。本文从黄连单味药、配伍环境下及疾病状态下的黄连中小檗碱药代动力学参数相关研究进展做了系统综述。综上可知，黄连单味药及配伍环境下共同存在的其他化学成分可能会对小檗碱的体内作用过程及发挥作用的强度产生影响，结果显示配伍可以通过促进其吸收或作用时间的延长来增加药物的效果。查阅相关文献结果显示多数研究都采用HPLC法测定浓度，但其灵敏度受到严重限制，如若多应用高灵敏度、高分辨率的定量分析技术LC-MS/MS以深化其研究，对进一步探究小檗碱的药代动力学行为十分必要。小檗碱这种天然的提取物，是被用来治疗肠道感染及腹泻的经典药物。随着近年来的深入研究，其在糖尿病等慢性疾病的临床疗效也受到广泛关注。但由于其水溶性较差等原因使其生物利用度不高，因此，本文也对迄今为止小檗碱改进剂型或对其进行化学结构修饰以改善其药动学行为的方法进行了综述，希望本篇综述对提高其生物利用度的改造方法提供思路，让其发挥更好更持久的疗效是目前需迫切完成的任务。