胡轩韩 魏海彬 张大宏

原发性膀胱小细胞癌（small cell carcinoma of the bladder,SCCB）在膀胱肿瘤中占0.35%～0.7%，其分化程度低，侵袭性强，早期即可发生远处转移[1]。原发性SCCB在细胞微观结构上与小细胞肺癌（small cell lung caner,SCLC）相似，其治疗方案多由SCLC外推而来。目前有关原发性SCCB的组织来源、诊断方式、治疗手段、生存预后的报道逐渐增多，但尚未达成明显共识。本文就原发性SCCB的流行病学特征、临床表现、诊断方式、临床分期、病理特征、治疗手段等研究进展作一综述。

1 流行病学特征

原发性SCCB患者以中老年男性居多，70岁以上人群患病率明显增高。Cattrini等[2]对384例原发性SCCB患者进行研究，结果显示男299例（77.9%），女85例（22.1%），男女比例为 3.5∶1；中位患病年龄 71（38，94）岁。吸烟是公认的危险因素，约50%～70%的原发性SCCB患者有吸烟史。此外Bhatt等[3]指出原发性SCCB家族史和膀胱肿瘤史也可能导致患病风险增加。

2 临床表现

原发性SCCB患者起病初期并无明显症状，其临床表现与尿路上皮癌类似，首发症状以无痛性血尿多见，其次是排尿困难、尿频、反复尿路感染、血精、输尿管梗阻、急性肾衰竭等一系列症状。Pasquier等[4]研究显示，87%的患者出现血尿，31%的患者出现排尿困难及尿频，13%的患者出现尿路梗阻及急性肾衰竭。副癌综合征在SCLC中较为常见，但在原发性SCCB患者中极少见到。

3 诊断方式

3.1 膀胱镜检查 膀胱镜下直视并取活检是明确诊断原发性SCCB的重要环节。原发性SCCB在膀胱镜下多呈现为息肉型或结节型的巨大肿块，宽基底，形态不规则，表面出血、坏死或溃疡。由于肿瘤的高侵袭性，往往发现肿瘤深入侵犯周围脂肪，侵犯邻近输尿管[5]。Mukesh等[6]研究显示，肿瘤好发于侧壁（54%），其余依次是后壁（20%）、膀胱三角区/膀胱颈（10%）、前壁（8%）和膀胱顶（8%）。

3.2 影像学检查 CT影像上，通常可以看到膀胱壁浸润以及肿瘤中心坏死或囊样改变，边界不清，可呈分叶状、结节状、息肉状或不规则状，肿瘤大小不等[7-8]。MRI表现与CT相似，表现为宽基底，体积较大的息肉型或结节型肿块。肿瘤实体部分在T1WI与T2WI均表现为低信号[9]。

3.3 尿路细胞学检查 由于癌细胞在尿液中易变性，在临床工作中通过尿路细胞学检查诊断原发性SCCB的阳性率并不高。Yamaguchi等[10]通过尿液样本，发现在炎症和坏死的背景下，出现核深染，胞质少，染色质呈细颗粒状或固缩的细胞，成功诊断2例混合型SCCB；Ko等[7]通过膀胱洗涤细胞学检查，同样发现特异性细胞，从而辅助原发性SCCB诊断。尽管上述研究证明了尿路细胞学在诊断中的应用潜力，但由于样本量较少，仍需要更多的临床试验验证。

3.4 鉴别诊断 原发性SCCB在诊断时需与恶性黑色素瘤、胚胎源性的横纹肌肉瘤、小细胞癌转移瘤、膀胱恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、类癌等相鉴别，其中以前列腺来源的小细胞癌转移瘤和肺泡横纹肌肉瘤最难鉴别。前者与原发性SCCB免疫组化染色结果相似，且其前列腺特异性免疫染色如p501和前列腺特异性膜抗原也多为阴性，难以区分癌细胞来源；后者因癌细胞形态与原发性SCCB极为相似，难以通过细胞微观结构区分，易发生误诊[8，11]。

4 临床分期及病理特征

4.1 临床分期 原发性SCCB可分为局限性SCCB（limtied disease-SCCB,LD-SCCB）和广泛性 SCCB（extensive disease-SCCB,ED-SCCB）。原发性SCCB在疾病初期症状与尿路上皮癌相似，难以辨别。但原发性SCCB更具侵袭性，早期即可侵犯局部淋巴结，易发生远处转移。Dong等[12]总结了582例原发性SCCB患者的肿瘤分期，约83.9%的患者存在肌层侵犯，其中 T2期占 55.7%，T3期占 15.8%，T4期占 12.4%；20.1%的患者存在淋巴结转移，N1期 9.1%，N2期9.3%，N3期1.7%；19.1%的患者存在远处转移。Choong等[1]指出，转移灶以局部或远处淋巴结（28.6%）最为常见，常涉及肝脏（23.8%）、骨（23.8%）、肺（9.5%）、脑（7.9%）、皮肤（4.8%），但较少转移到肾上腺、胰腺等部位。

4.2 病理分型 原发性SCCB可分为单纯癌和混合癌。混合癌由小细胞癌与尿路上皮癌、腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等混杂而成。Wang等[13]的研究中，混合癌占66.7%，混杂成分以尿路上皮癌（58%）最为常见，其次是腺癌（14%）、肉瘤样癌（4%）、微乳头样癌（4%）、鳞癌（3%）、浆细胞癌（1%）。

4.3 镜下结构 原发性SCCB微观结构具有特异性，在光镜下，癌细胞弥漫性分布，可呈条索状、小梁状。细胞多为菱形或燕麦形，核深染[9]。核分裂象不多见，在肿瘤坏死区域，由于细胞碎裂，核质释放，可观察到嗜碱性DNA物质沉着于血管壁上，即苏木精现象[11]。在电镜下，可观察到癌细胞内有少量特异性的150～250 nm的神经内分泌颗粒，胞质少，染色体粗大，细胞器稀少，以光面内质网、高尔基体、游离核糖体为主[14-15]。

4.4 免疫组化 原发性SCCB隶属于神经内分泌性肿瘤家族的一员，可有上皮性抗原和神经内分泌性抗原表达。神经内分泌性标志物中最常见的是神经元特异性烯醇化酶（25%～100%），其次是嗜铬粒蛋白A（22%～89%）、突触素（67%～76%）[16]。而上皮性表达抗原多为上皮膜抗原（80%）和细胞角蛋白（60%）等；此外还有p16（93%）、GATA结合蛋白 3（32%）和甲状腺转录因子（0%～75%）等多种标志物表达[17]。

5 治疗手段

原发性SCCB的治疗方案多来源于SCLC，两者的区别在于前者更加重视手术在局限性病变中的作用。根据美国国家癌症综合网发布的《2020年膀胱癌治疗指南》，对于LD-SCCB患者，应在诊断后立即行同步放化疗或在进行新辅助治疗后行根治手术治疗；而ED-SCCB患者，则推荐行单独化疗[18]。由于原发性SCCB报道病例较少，缺乏临床研究，其最佳治疗方案仍需要进一步探究。

5.1 化疗 原发性SCCB对化疗高度敏感，以铂类为基础的化疗方案被广泛应用于临床工作中。目前的一线化疗方案有依托泊苷+顺铂（PE）、卡铂+依托泊苷（CaE）、甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂（MVAC）、异环磷酰胺+顺铂（VIP）等[19]。Manunta 等[20]指出对于混合癌，MVAC方案疗效更为显著，而PE方案更适用于单纯癌。

Mukesh等[6]的回顾性研究中，13例患者接受化疗，6例患者完全缓解，3例患者部分缓解，接受化疗的患者中位生存期为33个月。在一项纳入25例SCCB患者的前瞻性研究中，未行化疗的患者中位生存期为4个月，接受化疗的LD-SCCB患者中位生存期为15个月，行姑息性化疗的ED-SCCB患者中位生存期为5个月[21]。上述研究表明化疗可显著改善LD-SCCB患者的预后，即使是ED-SCCB患者也能从中受益。

5.2 放疗 尽管在许多文献中已经证明放疗对于SCCB患者的预后有一定程度的改善，但放疗的最佳剂量尚未有统一的标准。Germino等[22]提出79岁以下患者接受54～60 Gy是有益的，而接受高于60 Gy的患者，其总生存期（overall survival,OS）并无额外获益；对于79岁以上患者，总辐射剂量对于患者OS无明显影响，但考虑到放疗毒性反应，低于54 Gy可能更受益。由于上述研究为回顾性研究，对患者的选择存在一定的选择偏倚，放疗的最佳剂量仍待进一步的研究。

5.3 根治性膀胱切除术（radical cystectomy,RC）

5.3.1 单纯RC RC曾被认为是治疗LD-SCCB患者的金标准，然而原发性SCCB早期即有微转移灶，部分患者术后仍可见肿瘤复发以及远处转移。Cheng等[23]研究中，接受单纯RC的患者1年OS（57%比55%）和5年OS（16%比18%）相较于未接受RC的患者无明显改善。单纯RC对于患者的预后改善有限，应考虑与化疗、放疗等联合治疗。

5.3.2 RC+辅助化疗 辅助化疗对于原发性SCCB的作用一直受到质疑，Choong等[1]提出Ⅱ期患者在RC术后不需要接受辅助化疗，但Ⅲ～Ⅳ期患者应考虑辅助化疗。在一项纳入68例SCCB患者的回顾性研究中，18例患者接受术后辅助化疗，相比于未行化疗患者，5年OS明显提高（43%比20%）[21]。尽管上述研究说明辅助化疗对于患者预后有一定的改善，其结果仍待于进一步研究的证实。

5.3.3 新辅助化疗+RC 新辅助化疗可以通过降低肿瘤分期、远处转移及术后复发风险，显著改善患者的预后。Lynch等[19]研究中，62%接受术前新辅助化疗的患者临床分期下降，当分期降至T2N0M0后，患者生存率明显提高，并且所有接受新辅助化疗后行RC的患者中位生存时间明显优于单纯RC的患者。

5.4 全身化疗+局部放疗 LD-SCCB患者一旦确诊，通常采用全身化疗+局部放疗的治疗方案。这种治疗模式可降低癌症早期发生隐匿性微转移的风险。Lohrisch等[24]研究中，接受连续放化疗的LD-SCCB患者中位生存时间为41个月，5年OS为44%。在许多治疗中心，放疗已经替代单纯RC，但由于缺乏进一步的临床试验，笔者仅推荐手术禁忌的患者行局部放疗。

5.5 预防性脑放疗 首次诊断时，原发性SCCB患者脑转移发生率为0%～40%，远低于SCLC[25]。尽管在后续治疗的2～3年中，脑转移的发生率高达60%，但目前尚未有证据支持预防性脑放疗优于发生脑转移后的头颅照射[25]。鉴于放疗的毒性反应，并不建议常规对原发性SCCB患者行预防性脑放疗。

5.6 免疫治疗 免疫治疗可能是未来治疗原发性SCCB的一种重要方式，然而免疫排斥现象广泛存在于原发性SCCB中。Yang等[26]指出原发性SCCB表达了一种特异性免疫检查点腺苷受体A2A（ADORA2A），可用于抑制免疫浸润。Wilde等[27]应用派姆单抗成功治愈1例原发性SCCB；Hatayama等[28]证明了派姆单抗用于治疗原发性SCCB的有效性。然而上述研究均为小样本研究，免疫治疗在原发性SCCB中的应用仍需要进一步的探究。

6 小结

原发性SCCB是一种极其罕见、高度恶性的神经内分泌性肿瘤，好发于老年男性。其临床表现与尿路上皮癌相似，以无痛性全程血尿为主，早期即侵犯局部淋巴结，发生远处转移。患者多在行泌尿系CT检查时发现膀胱可疑肿物，再行膀胱镜下活检后明确诊断。由于报道的病例较少，目前对于其治疗方案尚未有统一的认知。对于LD-SCCB的患者，建议在诊断明确后行同步放化疗或新辅助化疗后再行RC；对于ED-SCCB，建议行姑息性化疗。一系列小样本研究报道了免疫治疗的进展，临床应用仍需进一步实验与探究。