石亚军，徐世成，张仕国，郭翔云，王 峰，李 思，孙自国，黄楔山，蔡 懿 ，马 力，陈 朋，黎嘉嘉

（1. 巴中市中心医院，四川 巴中 636000，2. 四川省人民医院，四川 成都 610031）

2014 年5 月，中国正式确认首例人感染新型H5N6 禽流感病毒(AIV) 病例。该病表现为发热、咳嗽、呼吸困难等典型症状，进展迅速，致死率极高。肺部病变迅速进展导致的进行性低氧血症及无法逆转的恶性缺氧是导致该病患者死亡的主要原因。体外膜肺氧合（ECMO）技术可部分或全部代替肺的换气功能，纠正低氧状态，促进二氧化碳的排出，从而可减轻患者肺的负担，为医务人员争取更多的救治时间。我院于2021 年7 月收治了1 例人感染H5N6 禽流感重症病例，在进行临床常规治疗无效的情况下使用ECMO 技术对其进行治疗，取得了良好的效果。现报道如下。

1 病例资料

1.1 临床表现

患 者 男，54 岁， 农 民， 于2021 年6 月30日接触死禽、宰杀病禽后出现发热，最高体温达39.6℃，予以抗感染治疗仍反复高热，并逐渐感到呼吸困难，活动时为甚。起病第5 天在镇卫生院行胸部CT 检查示：右肺上叶- 中叶、左肺上叶可见大片状密度增高影，边界模糊，密度不均，可见充气支气管影。于2021 年7 月5 日（起病第6 天）至我院发热门诊就诊，市疾控中心实验室采样初步报告为H5N6，采用负压救护车转运至我院隔离病区，以“人感染H5N6 禽流感、重症肺炎、呼吸衰竭”收入院。入院时T39.5℃，P110 次/min，R30 次/min，BP104/78mmHg， 指 血 氧 饱 和 度77%。精神差，缓步入病房，急性热病容，全身皮肤黏膜无瘀斑瘀点，无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，球结膜无充血水肿，口唇无发绀，颈软，肝颈征(-)，胸廓无畸形，右肺叩诊实音，语颤增强，无胸膜摩擦感，右肺呼吸音弱，左肺呼吸音粗，心腹（-），双下肢无水肿，病理反射未引出。辅助检查示：指血氧饱和度83%，凝血酶原时间13.4s，活化部分凝血活酶时间33.3s，D- 二聚体6.09μg/mL，FDP 14.50μg/mL。 血 气 分 析 示：血液酸碱度（pH）7.43，血二氧化碳分压（PCO2）27.7mmHg， 血 氧 分 压（PO2）43.5mmHg， 血乳 酸（Lac）1.78mmol/L。 血 常 规 示：白 细 胞计数2.97×109/L，淋巴细胞计数0.18×109/L，中性粒细胞计数2.75×109/L，中性粒细胞比率92.5%，血红蛋白浓度172.0g/L，血小板计数133.0×109/L。 查 肝 肾 功 示：ALT 42U/L，AST 117U/L，ALB 28.1g/L。心肌酶学检查示：C K 2 0 1 U/L，C K-M B 1 1 0 U/L，L D H 1 0 0 3 U/L，HBDH718U/L。 电 解 质 检 查 示：K5.30mmol/L，Na129.8mmol/L，Ca2.15mmol/L。CRP 340mg/L，ESR 32mm/hr，PCT8.347ng/mL，TROCH 阴 性。胸部CT 提示病情较前加重。患者在住院期间反复出现严重的低氧血症，给予鼻导管吸氧及无创呼吸机辅助通气后缺氧状态无改善，于7 月6 日14时进行有创呼吸机辅助通气。2021 年7 月6 日经四川省疾控中心检测确认为H5N6 核酸阳性，确诊为人感染H5N6 禽流感。次日，患者的缺氧症状及胸部CT 表现进一步加重。

1.2 治疗方法及结果

治疗方法：1）抗病毒治疗：使用奥司他韦；2）抗感染治疗：使用亚胺培南西司他汀、去甲万古霉素、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星；3）祛痰：使用乙酰半胱氨酸、盐酸氨溴索；4）激素治疗：使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠；5）纠正缺氧：进行呼吸机辅助通气联合ECMO 治疗；6）镇静镇痛及肌松治疗：使用咪达唑仑、瑞芬太尼、维库溴铵；7）调节肠道菌群：使用双歧杆菌；8）提高免疫：使用人免球蛋白、注射用胸腺法新；9）纠正低蛋白血症：使用人血白蛋白；10）护肝：使用还原谷胱甘肽；11）抗凝：使用肝素钠、利伐沙班；12）进行维持水电解质、酸碱平衡及营养能量支持等综合治疗。经上述治疗后，患者的病情逐渐好转，多次行血气分析提示血氧分压逐渐恢复，床旁支气管镜、床旁超声及胸片提示肺部感染病灶逐渐好转，治疗有效。于2021 年7 月16 日成功脱离ECMO。7 月17 日成功脱离有创呼吸机。7 月19 日成功脱离无创呼吸机。8 月4 日复查肝肾功、心肌酶谱、电解质、血便常规均正常，H5N6 核酸阴性（两次检查、间隔24 h 以上）。8月5 日康复出院，共住院31 d。出院诊断：1）人感染H5N6 禽流感（危重症）；2）重症肺炎；3）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；4）多器官功能障碍综合征；5）电解质紊乱及酸碱失衡；6）营养不良、低蛋白血症；7）颈内静脉及股静脉附壁血栓形成。8 月24 日门诊随访见患者恢复良好。

2 讨论

2.1 人感染H5N6 禽流感的病原学特点

禽流感病毒属正黏病毒科，有多个血清型，能感染人和多种动物。甲型流感病毒包膜上的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）决定了病毒的血清分型。目前临床上共发现6 种HA 亚型（H1 ～H6）和9 种NA 亚 型（N1 ～N9）[1]。H5N6 病毒是近年来我国家禽和活禽市场中流行的主要流感病毒[2]。Sun 等[3]的研究表明，H5N6 病毒对禽受体SAa2-3Gal 和人受体SAa2-6Gal 都有一定的亲和力，具备感染人的能力。H5N6 的PB2蛋白未发生适应人体的突变[4]是人感染H5N6 禽流感未广泛流行的原因。但目前仍不能排除H5N6因发生与人类适应有关的新突变而在人群中广泛流行的可能。

2.2 人感染H5N6 禽流感的临床特征

2014 年至2019 年中国共确认23 例人感染H5N6 禽流感病例[5]。这些患者的平均年龄为34岁，其中最小的3 岁，最大的65 岁，其中有22例患者存在明确的活禽或活禽市场暴露史，其病死率达65.2%。其早期咽拭子采样检测结果均为阴性[6]，这对其病情的早期诊断造成了影响。本研究中我院收治的病例为单个散发病例，密切接触者无感染，早期临床表现无特异性，主要表现为发热，5 d 后进展为呼吸困难，胸部影像提示双肺渗出性改变（进展迅速），白细胞计数先正常后下降，淋巴细胞计数下降明显，发病前有明显的病死禽接触史。

2.3 治疗方法

处置人感染H5N6 禽流感的基本原则是早发现、早报告、早诊断、早治疗，重视对危重症病例的积极救治（中西医并重）。重症病例最好转移到有隔离、监护和救治条件的医疗单位进行综合治疗。

2.3.1 抗病毒治疗 我国的相关专家共识[7]推荐给予人感染H5N6 禽流感病例以神经氨酸酶抑制抗病毒治疗。研究显示，接受抗病毒治疗的时间过晚可能是导致人感染H5N6 禽流感病例临床疗效不佳的原因之一[8]。目前临床上常用的神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦，其中使用最广泛的是奥司他韦。奥司他韦能有效抑制H5N6 病毒的繁殖。有研究显示，人感染H5N6 禽流感病例即使接受了早期的抗病毒治疗仍有可能出现严重的肺损伤[9]。这提示，临床上需进一步研究人感染H5N6 禽流感的发病机制并加强对新抗病毒药物的研发。

2.3.2 氧疗 人感染H5N6 禽流感后病情进展迅速，可迅速发展为ARDS，对于出现呼吸功能障碍者，应给予吸氧及其他相应的呼吸支持[10]。ARDS 是各种肺内/ 外致病因素导致的弥漫性肺损伤，并出现顽固性低氧血症的一种临床综合征，具有起病急、致死率高的特点。进行ECMO治疗可快速纠正患者的低氧血症及高碳酸血症，为其原发病的治疗提供时间窗。ARDS 患者进行ECMO 治疗的适应证如下：1）进行机械通气的时间＜7d ；2）氧合指数＜50mmHg 超过3h ；3）氧合指数＜80mmHg 超过6h ；4）呼吸频率升至35 次/min，保持平台压≤32cmH2O 条件下调整机械通气设置后动脉血pH 值仍＜7.25，且伴有动脉血二氧化碳分压＞60mmHg 超过6h[11]。在对ARDS 患者实施ECMO 治疗时，需实行严格的“保护性通气策略”，从而实现“肺休息”和“肺保护”的目的[12]。研究发现，进行俯卧位通气可降低中重度ARDS 患者的病死率[13]，其作用机制可能是：1）使通气分布更均匀；2）使灌注更均匀；3）使通气与灌注分配更均匀；4）加快了分泌物的清除；5）促进了肺水肿的消退并减少了肺不张；6）改善了通气- 血流比值，降低了右心室负荷；7）在较高PEEP 水平下降低了过度充气的程度，减少了呼吸机诱发的肺损伤及炎症反应[14]。本例患者入院前即有呼吸困难，给予鼻导管吸氧后行血气分析示血pH7.43，PC0227.7mmHg，P0243.5mmHg，Lac1.78mmol/L。改用无创呼吸机辅助通气，一段时间内氧合指数好转，但8 h后进行多次血气分析仍提示存在顽固性低氧血症。7 月6 日14 时给予气管插管，改有创机械通气，但缺氧状况随病情进展继续加重。于7 月8 日8 时行VV-ECMO 治疗。呼吸机参数：压力控制通气（PCV）+ 呼气末正压（PEEP），R10次/min，吸入氧浓度40%，PEEP10cmH2O，保持平台压＜30cmH2O ；ECMO 参数设置：泵肺转速2000 ～3000r/min，氧流量3 ～4.5L/min，氧浓度100%。ECMO 启用前血气分析示：血pH7.391，PC0237.3mmHg，P0238.4mmHg，Lac2.85mmol/L。启用ECMO 3 h 时血气分析示：血pH7.367，PC0218.0mmHg，P0299.1mmHg，Lac1.41mmol/L。根据病情调整参数，直至脱离ECMO（共使用8 d）。在行机械通气及ECMO 治疗期间，每日至少行12 h 的俯卧位通气。

2.3.3 液体管理与病情评估 在严密监测血流动力学指标的基础上，对ARDS 患者实施限制性液体负平衡治疗可减少其液体输入量，减轻其肺水肿，改善其氧合指数，缩短其机械通气时间及入住ICU 的时间，提高其生存率[15]。通过进行床旁超声不但可以评估重症肺炎严重程度及预后[16]，也可测量下腔静脉内径，指导患者的液体管理[17]，从而可避免其出现液体过量导致的肺水肿加重及液体不足导致的休克状态。床旁纤支镜不但可用于评估气管病变情况，还可用于吸痰，提高治疗效果[18]。本例患者行机械通气联合ECMO 治疗期间，不便于转运去做CT 检查，为评估其病情变化，每天行床旁超声检查，采用12 分区式改良肺部超声评分法对其肺部病变进行监测，并根据其下腔静脉内径变化情况予以液体出入量的管理，每2 d行1 次床旁纤支镜检查，予以吸痰及肺泡灌洗液送检，并评估气管病变的情况。

2.3.4 营养支持 高热伴ARDS 患者常存在较为严重的营养不良，若营养支持不及时，可导致其脱机困难[19]，甚至出现多脏器衰竭。因此，本例患者给予肠内肠外营养支持，为其康复提供了有利条件。

2.3.5 其他干预方法 护理：基础的日常护理非常重要，包括对黏膜、皮肤及气道的护理。抗感染治疗：呼吸机相关性感染和ECMO 治疗期间感染是人感染H5N6 禽流感患者常见的并发症。因此，在治疗人感染H5N6 禽流感期间，应做好院内感染的防控，结合实际情况选择抗菌药物对患者进行预防性抗感染治疗。本例患者的肺泡灌洗液中多次培养出铜绿假单胞菌，根据药敏情况选用哌拉西林他唑巴坦钠治疗后感染得到了很好的控制。中医中药治疗：人感染H5N6 禽流感属于“时疫”，进行辨证施治、中西医结合治疗可取得较好的效果。康复指导：对于人感染H5N6 禽流感患者，应尽早给予肺康复指导，以促进其康复。

2.4 结语

本研究的结果表明，用抗病毒药物、机械通气联合ECMO 疗法对人感染H5N6 禽流感重症患者进行治疗的效果较好。