周丽智， 黄鑫， 唐兰燕， 陈密， 刘玉琴， 张磐

(中南大学湘雅三医院感染科，湖南省长沙市 410013)

肝性骨病(hepatic osteodystrophy，HO)是指慢性肝病(chronicliverdisease，CLD)患者骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)改变的一种代谢性骨骼疾病，包括骨质软化症和骨质疏松症。其中骨质软化症临床上极为罕见；而骨质疏松症是由于骨量减低和骨组织显微结构退化所导致的骨骼脆性及骨折风险增加的疾病，在CLD中非常常见[1]。HO的患病率为7%～52%[2-3]，对CLD患者的生活质量和远期预后具有不良影响，因此及早识别诊断HO并进行干预治疗具有重要临床意义。

健康成年人的骨重塑始于破骨细胞(osteoclasts，OC)被募集至骨陷窝吸收骨基质，终于成骨细胞(osteoblasts，OB)被募集至骨陷窝合成新的骨基质，当骨重塑平衡被打破，骨吸收大于骨形成时，会出现BMD降低、骨质疏松、甚至发生骨折[4]。所以骨重塑平衡是OB和OC共同维持的结果，而CLD可能打破该平衡而促进HO的发生。不同类型的CLD继发骨质流失的原因既存在共同点，又存在不同点。

1 HO共同的发病机制

1.1 细胞因子分泌紊乱

核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素(receptor activator of nuclear factor-κB/receptor-activator of NF-κB ligand/osteoprotegerin，RANK/RANKL/OPG)信号通路在调节骨平衡中起关键作用。OB和骨髓基质细胞均可表达RANKL和OPG，其中RANKL主要与OC表面的RANK结合促进OC的增殖、分化和成熟；而OPG与RANKL存在竞争性抑制，可阻断RANK-RANKL的级联反应[5]。CLD患者肝细胞持续损伤，慢性炎症刺激免疫细胞产生多种细胞因子可直接或间接的影响骨平衡。

白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是最具代表性的骨吸收因子，即可以直接调控OC的数量及功能，又可以促进OB表达RANKL间接增加OC的活性[6]，在不同类型的肝病中其表达均增加。

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是最具代表性的骨形成因子，由肝脏在生长激素的刺激下产生，即可促进OB的生成，又可抑制OB的凋亡[7]。随着CLD进展，肝脏的生物合成功能减弱，表达的IGF-1减少，导致骨形成的速率进一步下降[8]。

1.2 肠道屏障受损及微生物组失调

肠道屏障由肠屏障及血管屏障组成，可以限制肠道微生物(gut microbiota，GM)及其代谢产物的传播。而CLD患者肠道屏障受损，通透性升高，GM及其代谢产物经门静脉入肝，通过激活肝星状细胞、库普佛细胞上的TOLL样受体信号通路诱发炎症反应，产生IL-1β、TNF-α等多种具有骨吸收效应的炎症因子[9]，导致BMD降低。研究表明CLD患者GM的丰富度和均匀度发生改变后可继发多种与代谢异常相关的疾病，其中继发性骨生长障碍可能与GM抑制IGF-1信号通路引起合成代谢抑制，增加RANKL的表达促进分解代谢有关[10]。

GM酵解碳水化合物产生的短链脂肪酸可以通过抑制OC形成，促进CD4+T细胞分化为Treg细胞来促进OB的分化调节骨重塑平衡[11]；降解氨基酸产生的吲哚衍生物和多胺可以通过改变肠道屏障的通透性间接影响骨代谢[12]。此外，GM还会影响肠道对维生素D(vitamin D，VitD)、VitK的吸收，间接扰乱骨代谢[13]。

1.3 VitD和钙代谢异常

CLD患者多存在VitD不足，可能与肠道吸收减少、羟基化受损、尿排泄增加、组织对VitD的敏感性降低等有关[14]。1-25(OH)2D3是VitD的活性形式，既可以激活VDRs和IGF-1促进OB的增殖，又可以直接或间接影响OC分化[15]。钙和VitD严重缺乏时可继发甲状旁腺功能亢进，导致BMD进一步下降。胆汁淤积性肝硬化继发HO患者的血清VitD、钙和甲状旁腺激发水平与HO无关[16]。

1.4 VitK缺乏

VitK主要通过激活VitK依赖性骨蛋白(骨钙素、基质Gla蛋白)促进OB向骨细胞转变、抑制OC的生成来调节骨重塑[17]。此外，VitK还可以降低RANKL的表达、增强OPG的表达来抑制OC的形成[18]。临床上CLD患者常由于摄入不足或吸收障碍出现VitK缺乏，影响骨形成速率。

1.5 激素水平的差异

雄激素可促进OB的分化，从而促进细胞外基质合成及骨小梁形成[19]；在正常情况下，雌激素可以促进OB的增殖、分化和成熟，若其水平下降则对OC的分化、成熟有促进作用[20]。随着慢性肝病进展，雌激素灭活减少及雄激素转化为雌激素的速率增加，过多的雌激素负反馈调节下丘脑-垂体-睾酮轴，导致睾酮进一步减少，骨形成速率减慢[21]。虽然CLD患者的雌激素水平增加，但仍不足以代偿绝经后女性雌激素的缺乏，也无法缓解男性HO的进展，最终导致骨吸收增加。

1.6 药物的影响

自身免疫性肝病及肝移植术后患者需长期使用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)，而GC会增加骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化的比例，导致骨髓脂肪过多，骨折的风险增加[22]。质子泵抑制剂是CLD患者治疗的常规药物，但长期使用该药会增加OP甚至骨折的风险[23]。富马酸替诺福韦酯也可以增加CLD患者OP的风险[24]。利巴韦林和α-干扰素治疗可能会降低患者的BMD，但随着抗病毒治疗后病毒载量下降、肝功能恢复，BMD在一定程度上可恢复[25-26]。长期使用噻嗪类和袢利尿剂等将引起血清钠降低，而机体通过增加骨吸收来提高钠离子水平，促进HO的发生[27]。

2 不同类型CLD相关HO的发病机制

2.1 病毒性肝炎

全世界有3.5亿人感染HBV，1.7亿人感染HCV，其中HO的患病率为7%～43%[2-3]。在调整了糖尿病、高血压、药物等混杂因素后，CHB和CHC患者的BMD仍低于正常人，其程度与肝病的严重程度有关[28-29]。男性BMD下降得更明显，这可能与男性HBV感染进展更快，HBeAg清除率更低有关[30]。

2.2 非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)的患病率约10%～30%，其中非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的患病率为6.67%～28.95%[31]。研究发现NAFLD男性骨折的风险增加了2.5倍，而女性骨折的风险没有明显差异[32]。NAFLD患者的BMD降低似乎与慢性炎症有关—细胞脂质超载具有细胞脂毒性，可以引发肝星状细胞和树突细胞介导的炎症级联反应，产生多种促炎、促凝血和促纤维化分子，继而导致肝纤维化和OP[33]。有研究显示NAFLD患者BMD下降还可能与某些基因型有关[34]。尽管目前存在广泛的证据，但NAFLD与OP之间确切的发病机制仍不明确。

2.3 酒精性肝病

酒精性肝病中HO患病率为22%～34%[2-3]，而酒精对骨重塑的调节是多因素的，其毒性作用主要取决于摄入剂量和持续时间。酒精主要通过影响OB的活性和增殖来影响骨形成；酒精还可以增加间充质骨髓干细胞向脂肪细胞的分化；此外，长期饮酒会改变VitD、睾酮、PTH和IGF-1水平，间接导致骨形成减少[14,35]。

2.4 胆汁淤积性肝病

原发性胆汁性胆管炎中HO的患病率为20%～45%，原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)中HO的患病率为15%～33%[2-3]。有体外实验表明非结合胆红素和胆石酸可以直接抑制OB的活性，促进OB的凋亡，降低骨形成效率，促进HO的发展[36]。但PSC患者在疾病晚期或胆道梗阻情况下以结合胆红素升高为主，暂未观察到结合胆红素对小鼠OB具有明显的抑制作用[37]。同时，胆汁淤积会影响肠道对脂溶性维生素的吸收，间接促进HO的发生。

2.5 肝移植术后

多数肝移植患者在移植后3～6个月BMD进一步下降，需要1～2年才能恢复至移植前水平[2-3]，这可能与长期使用GC有关，且HO的严重程度与GC的使用时间和剂量呈正相关[38]。钙调磷酸酶抑制剂可抑制钙的重吸收及VitD受体的表达[39]，这些药物也会增加肝移植后HO的风险，停药后BMD或可缓慢恢复。

2.6 原发性肝细胞癌

肝脏是合成IGF-1的主要部位，随肿瘤局部浸润及血管生成，正常肝细胞数量减少，血清IGF-1水平明显降低[40]。肿瘤细泌胞还可分泌IL-6、IL-1β和TNF-α等骨吸收因子激活OC，促进骨吸收，机体为对抗该变化将增加生长因子(TGF-β、血小板衍生生长因子等)的表达，这种情况可能促进肿瘤细胞的生长，从而形成“恶性循环”[41]，进一步加重HO。

2.7 其他肝病

遗传性血色素沉着症是由于铁代谢障碍导致多个组织的铁病理性升高的疾病。而过高的铁可以抑制OB的数量和功能，促进HO的发生[42]。肝豆状核变性是铜异常升高的疾病。过高的铜沉积在骨骼亦可引发HO，但其骨质疏松程度与肝病的严重程度或其他骨质疏松风险因素无关[43]。α1抗胰蛋白酶缺乏症患者HO的风险也会增加[44]，具体机制尚不明确。

综上所述，HO是慢性肝病常见的并发症之一，不同类型的慢性肝病其发病机制不同，继发性骨代谢失衡的原因也不尽相同。除与常见的营养、激素、遗传、药物等因素相关外，与慢性炎症及肠道菌群的改变同样具有紧密联系。因此，提高临床医师对肝性骨病发病机制的认识，及早诊断以及干预治疗将提高患者的远期获益。