邓智轩， 阳宁

(南华大学衡阳医学院附属第二医院泌尿外科，湖南省衡阳市 421001)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和术后复发率。炎症细胞分泌的一系列炎症介质如白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)通过引起氧化应激损伤和肿瘤微环境的改变，对肿瘤的转移和侵袭产生重要影响，这种影响通过中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)等血液炎症反应标志物反映出来[2]。PLR、NLR等是多种肿瘤预后的独立影响因素[3]。全身炎症反应(systemic inflammatory response,SIR)与肿瘤密切相关，本文就炎症反应相关标志物与BC预后的关系做一综述。

1 NLR与膀胱癌

NLR是反映患者机体免疫炎症反应的重要指标，比单独的中性粒细胞数或淋巴细胞数更能反映机体炎症反应与抗炎反应之间的平衡状态[4]。大多数肿瘤患者在疾病后期都会出现白细胞数量的改变，一般表现为中性粒细胞的增加和淋巴细胞的减少。中性粒细胞可以募集CD8+T细胞并通过诱导细胞因子如TNF-α或IL-12的产生来促进抗肿瘤反应，从而改变肿瘤微环境[5]。淋巴细胞则通常通过诱导细胞毒性细胞死亡和产生抑制癌细胞的细胞因子来发挥抑癌作用[6]。

1.1 NLR与非肌层浸润型膀胱癌

高翔等[7]回顾了行经尿道膀胱肿瘤电切术(trans urethral resection of bladder tumor，TURBT)的247例非肌层浸润型膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)病例，发现不同NLR组患者的肿瘤分期和组织学分级间存在差异(P<0.05)，高NLR组患者的无复发生存期(relapse free survival,RFS)较低NLR组明显缩短，且NLR是NMIBC患者RFS的独立危险因素。VINCENZO等[8]发现，NLR≥3与更高的疾病复发率相关(P<0.01)，但未发现其与疾病进展相关，表明NLR可预测NMIBC患者的疾病复发，但不能预测疾病进展。Mihai等[9]发现高NLR组的RFS和无进展生存期(progression-free survival,PFS)较差，接受TURBT治疗的NMIBC患者的疾病复发和进展的风险与外周血NLR水平有关，并且在接受卡介苗治疗的患者中，NLR是疾病复发和进展的独立影响因子。

1.2 NLR与肌层浸润型膀胱癌

Kawahara等[10]回顾了接受根治性膀胱切除术(radical cystectomy,RC)的74例患者资料，发现高NLR患者具有更高的癌症特异性死亡率风险，NLR与总生存期(overall survival,OS)密切相关。近年来，国内外学者就这一问题提出了不同的观点，国内Zhang[11]的一项回顾性研究认为术前外周血NLR不是影响肌层浸润型膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)患者预后的独立危险因素。国外Ojerholm[12]发现，NLR不能预测OS，不能预测新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)对OS的益处，而更大的年龄和未接受NAC治疗与OS恶化相关，表明NLR不是MIBC中OS的预测生物标志物。产生不同结论的原因可能有：①相关回顾性研究缺乏标准化的纳入标准、治疗方案和随访计划，并且区分高NLR和低NLR组的截断值并不一致。②这项前瞻性研究未能检测到NLR与MIBC的联系，二级生物标记物分析可能会受到影响。因此NLR是否为MIBC预后的独立影响因素仍存在争议，需要更多关于NLR对于MIBC预后影响的随机对照试验来验证。

综上所述，NLR可作为评判BC患者预后的一项重要参考指标，NLR值更高的MIBC和NMIBC患者术后的肿瘤分期和病理分级都更高，在NMIBC中，NLR值较高的BC患者预后较差，然而在MIBC中，没有足够的证据来证明这个结论。

2 PLR和SII与膀胱癌

在肿瘤疾病进展的过程中，免疫系统不仅可以通过影响肿瘤微环境来促进肿瘤的发生，还能直接杀死癌细胞从而抑制肿瘤发展。淋巴细胞是免疫系统的关键组成部分，参与肿瘤的微环境形成，并在肿瘤免疫监视中起到重要作用[13]。血小板由骨髓中的巨核细胞分化而来，活化的血小板参与肿瘤血管稳态和肿瘤微环境的调节，对肿瘤转移侵袭有一定的影响[14]。PLR和SII对肿瘤患者预后影响的具体机制在很大程度上仍是未知的，可能与血小板分泌血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等介质改变肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞的生长有关。

2.1 PLR与膀胱癌

Atik等[15]研究发现，老年男性BC患者术前NLR和PLR升高与肿瘤的固有层侵犯有关。管庆军等[16]指出术前外周血参数PLR对NMIBC患者TURBT术后的预后有一定提示意义，高PLR相对低PLR患者有更高的复发风险。而对于MIBC，Wang等[17]发现PLR作为RC术后患者的预后因素优于NLR；且PLR为肿瘤特异性生存率(cancer specific survival,CSS)和OS的独立影响因素。Wang等[18]发现，PLR升高与OS显著相关，而与CSS和RFS无关，此外，高PLR与年龄≥65岁相关，而与不同肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤分期、远处转移和性别等无关。

2.2 SII与膀胱癌

曹志文等[19]发现，SII预测NMIBC患者肿瘤复发指标的准确度高于PLR和NLR。Zhang等[20]发现，高SII与BC患者预后不良有关，并比PLR、NLR更能预测预后。最近的一项荟萃分析指出，SII指数上升与OS、PFS和CSS显著相关，且BC患者的SII值高于临界值[21]。SII可作为BC的一个预后指标，可以对BC患者的治疗方案和随访策略的选择提供帮助。

PLR和SII可能是判断BC预后的一种简便而可靠的外周血生物标志物，其对BC患者预后的预测能力可能要强于其他炎症反应标志物，高PLR和高SII患者比低PLR和低SII患者的预后更差。

3 预后营养指数与膀胱癌

预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)是反映肿瘤患者的炎症反应和营养情况的重要指标。白蛋白能够有效反映营养状况，是患者炎症和营养情况的指示器。淋巴细胞则通过激活宿主免疫反应可以起到帮助清除肿瘤细胞或阻止其发展的作用。PNI在许多肿瘤中都是一个独立的预后影响因素[22]。金冰斋等[23]研究发现，高PNI组患者的年龄、性别、吸烟史、组织学分级和病理分期与低PNI组差异有统计学意义，高PNI组患者RFS大于低PNI组，且NLR是影响NMIBC患者预后的独立危险因素。Karsiyakali[24]的回顾性分析发现，不同分期肿瘤中的血清白蛋白水平和PNI值差异有统计学意义(P<0.05)。Qi等[25]的Mata分析结果表明，治疗前相对较低的PNI水平与OS降低有关，也与RFS/PFS/无病生存期降低相关，同样与降低的肿瘤特异性生存率/疾病特异性生存率相关，这提示PNI可能是BC的独立预后因素。

综上所述，PNI与BC存在一定关联，低PNI组患者的肿瘤分期比高PNI组患者更高，低PNI组患者的预后比高PNI组患者的预后更差。

4 白蛋白/球蛋白比值与膀胱癌

血清白蛋白和球蛋白都是与炎症相关的标志物，白蛋白/球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)是免疫增殖性疾病的临床指标。研究发现，术前AGR是NMIBC患者术后复发及进展的独立预测指标[20]。Quhal等[26]发现，低AGR值与NMIBC进展为MIBC的风险增加相关，添加AGR能提高临床病理特征基础模型的辨别能力，但术前低AGR与疾病复发风险无显著相关性(P<0.05)，且在接受BCG治疗的中危或高危NMIBC患者中，低AGR无法预测疾病复发或进展。在MIBC中，Liu等[27]的研究认为，高AGR是接受RC的膀胱尿路上皮癌患者长期RFS和CSS的强有力的独立预测因子；在白蛋白水平正常的患者中，球蛋白较高但AGR较低的患者生存率相对较差。

AGR对MIBC的患者预后存在一定影响，低AGR的MIBC患者预后相对较差，但该指标在NMIBC中的作用似乎有限，需要通过更多的临床研究来探明。

在BC现有的预后预测模型中，用来预测疾病预后的主要因素仍然是肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤分级、肿瘤分期等病理指标。这些预测模型在临床分期确定的情况下预测的准确率相对较低。因此有必要在治疗前使用其他生物标志物来帮助预测患者的预后，并进行风险分层。SIR相关的血液标志物可能是一类潜在的有效指标。NLR、PLR、SII、PNI、AGR这些炎症反应标志物在BC患者的治疗和风险评估中具有一定作用。然而，这些指标缺乏足够的特异性，且各项研究的临界值并不统一。因此有必要制定统一的分类标准，并就这些指标在临床环境的使用中达成共识，以便更好地为BC预后预测模型的建立提供帮助。