谢安妮 余燕婷 王晓燕

南京医科大学附属明基医院肾脏内科，江苏南京 210019

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床常见的急重症，表现为短时间内肾功能快速下降。AKI病因众多，其中脓毒症、缺血再灌注和多种肾毒性物质是其发生的主要病因[1]。目前AKI 诊断标准基于血肌酐和尿量，但血肌酐对于肾功能的轻微改变并不敏感，易受许多因素的影响，尿量的监测和评估不一定及时、准确[2]。AKI 早期预防的方法很多，但治疗方法却很少，有时仅只能对症治疗。研究表明，长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）参与了AKI 中多种信号通路的调节，呈现出加剧或改善AKI 的作用[3]。本文就近年来lncRNA 在AKI 中的作用及研究进展作一综述，以期早日探索出理想的AKI 诊断标志物和针对性治疗靶点。

1 lncRNA 概述

lncRNA 是一类长度＞200 bp、缺乏开放阅读框和蛋白质编码功能的RNA，主要位于细胞核内，通过调节染色质结构、转录和转录后水平调控蛋白质编码基因表达的水平[4]。lncRNA 可以通过招募染色质修饰蛋白到靶基因启动子上或作为染色质修饰蛋白的诱饵隔离靶基因启动子来激活或抑制靶基因转录[5]。在转录水平上，lncRNA 通过依赖转录或独立于转录的方式抑制基因表达和增强子RNA 促进蛋白质编码基因表达[6]。在转录后水平，lncRNA 通过与蛋白质结合形成lncRNA-蛋白复合物导致mRNA 的剪接和转换。一些lncRNAs 作为微RNA（microRNA，miRNA）的分子海绵，通过吸附miRNA 参与竞争内源性核糖核酸调节网络，削弱miRNA 对mRNA 的靶向调控作用[7]。lncRNA 在AKI 等众多疾病中异常表达，在疾病发生发展中发挥重要作用。

2 lncRNA 与AKI

2.1 lncRNA 与脓毒症急性肾损伤（septic acute kidney injury，SAKI）

SAKI 是脓毒症的常见并发症[8]。部分lncRNAs 在SAKI 患者、动物及细胞模型中表达明显下调，过表达可能通过抑制炎症、氧化应激、凋亡等信号通路改善SAKI。脂多糖诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞（HK-2）模型中，HOXA-AS2[9]过表达通过负调节miR-106b-5p 抑制Wnt/β-catenin 和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路减轻脂多糖诱导的细胞凋亡和炎症。TUG1[10]和TCONS_ 00016406[11]过表达分别调节Nrf2/HO-1 和miR-687/PTEN 通路减轻脂多糖诱导的细胞凋亡、炎症和氧化应激。一些lncRNAs 在SAKI 中表达明显上调，过表达可能加重SAKI。lncRNA MEG3[12]调控miR-18a-3p/GSDMD 通路促进肾小管上皮细胞炎性坏死。TapSAKI[13]和TCONS_00016233[14]过表达分别调节miR-22/PTEN 和miR-22-3p/AIFM1 通路促进HK-2 的凋亡和炎症反应。因此，lncRNA 可能是未来SAKI 潜在的诊断和治疗手段。

2.2 lncRNA 与缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）急性肾损伤

IR 是AKI 常见的病因[15]。由于机体急剧缺血导致肾脏等多脏器灌注不足出现AKI，再灌注后引起炎症介质释放、活性氧的急剧增加使肾损伤进一步加重。研究发现，缺氧、缺血介导lncRNA 表达显著上调，促进凋亡、炎症反应，进而加重IRI。PRINS[16]过表达与RANTES 相互作用介导小鼠肾脏缺血后炎症反应。上调的MEG3[17]和Malat1[18]分别通过调节miR-129-5p/HMGB1 和miR-204/APOL1 信号通路促进缺氧诱导的HK-2 凋亡和炎症反应。XIST[19]沉默通过负调控miR-142-5p 上调PDCD4 表达抑制细胞凋亡。此外，研究发现，lncRNA H19[20]过表达刺激缺血再灌注AKI 小鼠肾毛细血管生成并且显著改善小鼠肾功能。因此，lncRNA 有望成为未来潜在的诊断和治疗缺血再灌注AKI 的选择。

2.3 lncRNA 与顺铂诱导急性肾损伤（Cisplatin induced AKI，Cis-AKI）

Cis-AKI 是肾毒性急性肾损伤最常见的原因之一。顺铂是临床上广泛使用的高效、广谱抗肿瘤药物，但在治疗中可能通过肾小球滤过和肾小管分泌在肾脏中积聚导致近端小管严重损伤[21]。研究表明，lncRNA可能通过调节细胞凋亡、炎症等信号通路改善Cis-AKI。LOC_032768[22]过表达通过反式调控肿瘤坏死因子-α 抑制细胞凋亡和炎症。PRNCR1[23]和OIP5-AS1[24]过表达分别通过调控miR-182-5p/EZH1 和miR-144-5p/PKM2 通路减少细胞凋亡。沉默LRNA9884[25]表达可通过抑制NF-κB 减少炎症因子产生改善Cis-AKI。因此，调节lncRNA 表达可能减缓顺铂诱导的肾毒性。

2.4 lncRNA 研究在AKI 诊断和治疗中的潜在应用

研究表明，TapSAKI、CASC2、MALAT1 等lncRNAs 在AKI 患者和啮齿动物模型中均存在异常调控，被认为是AKI 的潜在诊断标志物和治疗靶点[26]，Tap-SAKI[27]是危重AKI 患者28 d 生存率的独立预测因子。CASC2[28]与AKI 严重程度呈负相关。MALAT1[29]和TCONS_00016233[14]表达在AKI 患者血液中明显升高，与血肌酐、KIM-1、NGAL 等水平高度相关，曲线下面积分别为0.839 和0.894，呈较高的灵敏度和特异度。但仍需大型队列研究从时效性、特异度及灵敏度方面来评估lncRNA 对AKI 的诊断价值。在治疗上，通过药物、慢病毒、反义寡核苷酸[30]靶向调节lncRNA 表达可能对AKI 有改善作用，如芍药总葡萄糖苷[31]介导TUG1 表达下调及慢病毒介导lncRNA H19[20]过表达改善IRI。但未来解决lncRNA 在稳定性、利用度和靶点特异性等方面仍是艰巨的任务。

3 小结

lncRNA 在AKI 中的相关研究不仅进一步解释AKI 的发生机制，对AKI 特异性生物标志物的发现和靶向治疗具有重要意义。然而目前对lncRNA 的研究仍处于初级阶段，还需要大量研究完善AKI lncRNA机制网络，并且思考如何多学科联合将研究成果尽快应用于临床工作。我们有理由相信随着基础和应用研究的开展，lncRNA 功能的潜在机制将逐步揭开，为AKI 早期诊断和治疗靶点提供新的突破，提高公众的健康质量，挽救更多AKI 患者的生命。