顾 恬 赵 丽 邓 霞 杨 玲 袁国跃

▲江苏大学附属医院内分泌代谢科，江苏镇江 212001

Gremlin 最早在暴露于高糖的培养系膜细胞中发现[1]，是骨形态发生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）拮抗剂[2]，同时也是血管内皮生长因子2 受体（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）激动剂[3]，属于转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成员[4-5]。人类Gremlin 1 基因位于染色体15q13-q15，可编码184 个氨基酸，主要储存在内质网和高尔基体中[2]，在神经元、成纤维细胞、肾系膜细胞、大脑等组织中均有表达，参与了胚胎的形成、发育及分化，代谢性疾病，骨关节炎[5-6]，肿瘤[7]等疾病的发生与发展。本文针对Gremlin 1 在糖脂代谢及相关疾病的研究进展进行综述。

1 Gremlin 1 在糖脂代谢中的作用

1.1 抑制白色脂肪细胞（white adipocytes，WAT）棕色化

WAT 用于储存能量，可分泌多种激素和细胞因子，而棕色脂肪细胞（brown adipocytes，BAT）用于消耗脂质，产生热量，有非常高的葡萄糖摄取率[8]。长期的能量摄入和消耗不平衡可引起肥胖，而BAT 的激活会增加能量消耗，且其活性与体重指数和脂肪量呈负相关。因此，通过诱导体内WAT 棕色化可能是改善患者脂肪堆积的有效途径[9]。

BMP4 由WAT 分泌，在人类脂肪细胞形成和分化中起重要作用[10-11]。BMP4 通过激活Smad、p38 MAPK通路，上调解偶联蛋白-1 表达，激活BAT，促进WAT褐变[12]。UCP1 是分布于线粒体内膜上的产热蛋白，使葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为三磷酸腺苷，只能转化为热能，不以脂肪的形式积聚，参与BAT 产热及能量代谢[13-14]。

研究发现，在脂肪组织中抑制Gremlin 1 表达可增强BMP4 促进WAT 棕色化[15]；沉默Gremlin 1 可增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ 的转录激活，从而促进前脂肪细胞棕色化[16-17]，减少能量消耗，促使肥胖的发生。

1.2 降低胰岛素的敏感性

胰岛素抵抗和胰岛β 细胞分泌的胰岛素相对不足是导致2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖水平失衡的重要原因。研究者在T2DM 患者中发现血清Gremlin 1 水平与反应胰岛素敏感性的指标如血清脂联素水平呈负相关；且对糖耐量正常的患者行高胰岛素钳夹试验发现，内脏脂肪、皮下脂肪组织中Gremlin 1 的表达与胰岛素敏感性呈负相关[18]，提示Gremlin 1 高表达可能导致胰岛素抵抗。蛋白印迹实验进一步发现重组Gremlin 1 可抑制AKT 磷酸化，损伤胰岛素的作用，产生胰岛素抵抗[18]，但具体机制尚不明确，有待后续研究进一步发现。

2 Gremlin 1 与糖脂代谢相关疾病

2.1 Gremlin 1 与肥胖

肥胖是一个全球性的健康问题，也是多种代谢疾病的主要危险因素，根据体重指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2为超重、≥30 kg/m2为肥胖的定义，到2030 年超重人群可达21.6 亿人，肥胖人群高达11.2 亿人[19]。Gremlin 1 在脂肪细胞中高表达，在成熟脂肪细胞和完整脂肪组织中Gremlin 1 的转录水平与BMP4 的转录水平呈正相关，Gremlin 1 分泌增加可导致前脂肪细胞对BMP4 的抵抗[16]，从而调控BMP4 诱导米色/棕色脂肪形成的能力，其可能是肥胖患者脂肪生成受损的一种分泌性机制。Gremlin 1 mRNA 在脂肪组织中的表达高于肝脏及骨骼肌，且在内脏脂肪组织中的表达高于皮下脂肪组织，同时在肥胖人群中表达增加。使用酶联免疫吸附试验法检测血清中Gremlin 1 水平发现，超重、肥胖患者Gremlin 1 水平高于非肥胖人群[18]。此外，Gremlin 1 调控BMP4 诱导米色/棕色脂肪形成的能力，未来可能作为治疗肥胖的靶点。

2.2 Gremlin 1 与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

NAFLD 是指排除过量饮酒和其他明确的可引起肝损伤的因素，以弥漫性肝细胞脂肪变性为病理特征的临床综合征。Hedjazifar 等[18]研究表明，Gremlin 1 在皮下、内脏脂肪组织和肝脏中转录激活与NAFLD 活性评分呈正相关。血清Gremlin 1 水平与肝脏脂肪含量、循环游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和白细胞介素-6、C-反应蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶呈正相关；与糖耐量正常合并NAFLD 的患者比较，T2DM 伴非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患 者 肝 脏Gremlin 1 mRNA 水平显著升高[18]。以上结果均提示Gremlin 1 可能参与了NAFLD/NASH 的发生与发展，为其治疗提供了新的思路。

2.3 Gremlin 1 与T2DM 及其并发症

2.3.1 Gremlin 1 与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）DR 是T2DM 引起的视网膜神经元和血-视网膜屏障失调，是成人致盲的重要原因[20-21]。增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR 发展过程中最严重的程度，其主要临床特征是视网膜异常新生血管形成。研究发现，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是光受体的直接功能调节剂[21]，在DR 的发生、发展过程中起着重要的作用。Gremlin 1 可激活VEGFR2，参与调节新生血管的生成。Qin 等[20]研究发现，PDR 组玻璃体内Gremlin 1 浓度较正常对照组显著增加。目前已有抗VEGF 的药物临床应用于DR，但大部分长期接受抗VEGF 药物治疗的患者似乎有视网膜变薄、视网膜变性的病理特征[22]。因此，未来抗Gremlin 1 药物可能会成为治疗DR 的有效手段。

2.3.2 Gremlin 1 与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）DN 是DM 的主要微血管并发症之一，其主要病理改变包括肾小球增生肥大、基膜增厚及细胞外基质沉积，并逐渐进展为肾小球硬化和肾间质纤维化，最终导致终末期肾衰竭，严重影响了患者的生活质量和寿命。Gremlin 1 在正常人的肾脏中不表达[23]，在肾纤维化疾病中表达升高[24]，在使用高糖处理的人肾小球系膜细胞、DN 大鼠的肾皮质[25]、DN患者肾小管上皮细胞[23,26-27]中，Gremlin 1 的表达显著增高。

Gremlin 1 可以介导高糖培养近端小管上皮细胞表型转变，分泌大量胶原和纤连蛋白，促进间质纤维化，使高糖培养的肾小球系膜细胞增殖，产生大量系膜外基质，促进系膜区扩张，造成肾小球硬化[3]。在早期DN 中，足细胞损伤是引起肾小球性蛋白尿的重要原因。研究发现，在高糖处理的足细胞中，Gremlin 1 表达增加，沉默Gremlin 1 有效减弱了高糖诱导的足细胞的凋亡[21]。综上所述，高糖环境可促进Gremlin 1 的表达，敲减Gremlin 1 可抑制高糖诱导的肾小管间质纤维化。Gremlin 1 可激活近端肾小管上皮细胞的VEGFR2[28]及Notch 信号导致急性炎症反应[25]，提示Gremlin/VEGFR2 轴可能是DN 的潜在治疗靶点。

2.4 Gremlin 1 与心血管疾病

慢性炎症会促进动脉粥样硬化，会影响冠状动脉疾病的预后。动脉粥样硬化是T2DM 大血管并发症的发病基础。Müller 等[25]研究发现，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是动脉粥样硬化的关键参与者，可介导促炎反应，MIF 内源性拮抗剂Gremlin 1 通过结合MIF 抑制泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的发展，表明Gremlin 1 在心血管疾病中充当血栓炎症介质。通过静脉注射Gremlin 1可显著减少白细胞向小鼠颈动脉的募集，表明Gremlin 1 具有抑制炎症反应的作用。进一步研究发现，血小板在激活后可释放Gremlin 1[25,29]，使血液循环或炎症部位的Gremlin 1 水平升高，提示Gremlin 1 在炎症及心血管疾病的发生中起作用。

在合并急性冠脉综合征的T2DM 患者中，血浆Gremlin 1 水平较血糖正常患者显著升高，且急性冠脉综合征患者血浆Gremlin 1/MIF 比率较稳定型心绞痛患者升高，同时血管造影证明Gremlin 1/MIF 比率能预测冠心病及斑块稳定性[30]，提示Gremlin 1 是预测冠心病的潜在标志物。

3 结论与展望

Gremlin 1 在人体内多种组织中表达，在内脏脂肪中表达最高，在肥胖、T2DM、NAFLD 患者中表达较正常人群显著升高。Gremlin 1 可通过多种途径影响糖脂代谢，参与多种代谢性疾病的发生及发展，Gremlin 1 有望成为治疗糖脂代谢疾病的靶点。但由于人体内Gremlin 1 水平的检测不稳定，尚未有相应的药物面世，因此，未来仍需进一步探究Gremlin 1 在各种代谢性疾病中的作用机制及检测方法，探索其在糖脂代谢中的作用。