谢友军

脓毒症发病机制复杂，病情进展快，是目前儿童重症监护病房患儿死亡的主要原因之一。据估计在全球范围内，儿童脓毒症的病死率波动于4%～50%[1]，其中脓毒症相关器官功能障碍(sepsis associated organ dysfunction，SAOD)病死率波动于15%～30%[2-3]，脓毒性休克的病死率更高达50%[4]。虽然国际脓毒症和脓毒性休克诊疗指南不断优化包括早期目标导向治疗在内的集束化治疗策略，但其病死率未见明显降低。连续血液净化(continuous blood purification，CBP)又称连续肾脏替代治疗，是所有连续、缓慢清除体内各种致病性生物分子和多余水分的治疗方法的总称，具有持续清除危重患者体内炎症介质、调节电解质及酸碱平衡，防治液体超载，稳定血流动力学，逆转凝血功能障碍及保护受损器官功能等优势[5-6]，正逐渐应用于儿童脓毒症的辅助治疗。现就近年来CBP治疗儿童脓毒症的研究进展作一综述。

1 CBP治疗脓毒症的理论基础

脓毒症发病机制复杂，目前认为,脓毒症病程是一个渐进的级联反应，由致病微生物产生的内毒素和(或)外毒素启动机体的全身炎症反应开始，如果级联炎症反应没有得到有效控制，机体逐渐进入免疫麻痹或抑制状态，炎症反应进一步失控,表现为持续炎症-免疫抑制代谢异常综合征[7-9]。全身炎症反应是导致脓毒症患者早期出现休克及SAOD的主要原因，免疫麻痹/抑制阶段继发感染的风险显著增加，是后期病死率居高不下的主要原因。CBP主要通过弥散、对流和吸附原理清除血浆中的促炎介质(肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、血小板活化因子等)和抗炎介质(白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-13、转化生长因子-β、可溶性肿瘤坏死因子受体等)，降低机体炎症反应强度，进而改善脓毒症患者的呼吸、循环、泌尿、血液系统等组织器官的功能[10-11]；改善单核细胞上人类白细胞抗原DR的表达，提高单核细胞的抗原提呈功能，促进机体有效的免疫应答，阻断TH1向TH2的漂移，减轻细胞凋亡，重建机体免疫内稳状态[12]；清除血液中激活/损伤内皮细胞的成分，改善内皮细胞功能；还能降低发热患者血液温度，并为液体疗法和营养支持提供调整的途径，尤其对脓毒症相关急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)及脓毒性休克的治疗具有重要价值。

2 CBP治疗脓毒症的模式

血液净化治疗脓毒症的模式主要包括：CBP[连续静脉-静脉血液透析(continuous venous-venous hemodialysis，CVVHD)、连续静脉-静脉血液滤过(continuous vein-venous hemofiltration，CVVH)、连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF)、高容量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)、缓慢连续超滤、连续性血浆滤过吸附、连续性高通量透析等]、间断血液净化、血浆置换及血液灌流等，其中间断血液净化和CBP的主要区别在于单次治疗持续时间是否超过24 h。CVVH、CVVHDF以及CVVH/CVVHDF基础上合用血浆置换是血液净化治疗儿童脓毒症的常用模式，近年来血液灌流也逐渐引入到脓毒症的治疗[13]。虽然较多的单中心研究认为血液灌流和血浆置换可降低脓毒症患者的病死率，但最近的荟萃分析发现，血液灌流并未显著降低脓毒症患者的病死率(中等证据质量)[14]。目前也没有大型随机对照研究评估血浆置换对儿童脓毒性休克及SAOD预后的影响。Rimmer等[15]一项关于血浆置换治疗脓毒症的Meta分析(纳入4项小型随机对照研究)发现，血浆置换可以降低成人脓毒症患者的病死率(RR：0.63，95%CI：0.42～0.96)，但不能降低儿童患者的病死率(RR：0.96，95%CI：0.28～3.38)。虽然理论上血浆置换治疗儿童脓毒症具有潜在的益处，但现有数据不足以支持血浆置换常规治疗儿童脓毒症，仍需大型的随机对照研究进一步证实。

成人脓毒症指南认为CVVH和间断血液透析治疗脓毒性AKI的效果类似[16-17]，但儿童脓毒症患者年龄小，体质量低[18]，发生液体过负荷的风险明显增加；另一方面，相对于间断血液透析，CVVH可更好地稳定危重患儿的血流动力学和控制液体平衡[19-20]。因此，与2012版指南(儿童部分)强调CVVH和间断血液透析疗效一致不同，2020版《儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理指南》[1]建议应用CBP防治脓毒性休克和SAOD儿童的液体过负荷。虽然脓毒症CBP倾向采用对流为主的CVVH，但没有证据显示CVVH比CVVHDF优越，或是反之。因此，CVVH和CVVHDF仍是目前CBP治疗儿童脓毒症的常用模式[13]。

3 CBP治疗儿童脓毒症的剂量选择

既往各界对CBP剂量的理解和分类并不相同,有将“置换液速率”作为CBP剂量的，也有将“置换速率+脱水速率(两者之和即为超滤率)”作为CBP剂量的。目前CBP剂量比较公认的定义是指单位时间内单位体质量的废液流量，单位为mL/(kg·h)[5]。不同CBP模式的剂量算法不同：CVVHD的处方剂量=(透析液速率+脱水速率)/体质量；CVVH的处方剂量=(置换液速率+脱水速率)/体质量(在只有后稀释的情况下)；CVVHDF的处方剂量=(置换液速率+透析液速率+脱水速率)/体质量(在只有后稀释的情况下)。如果CVVH或CVVHDF有前稀释，其清除溶质的效率低于后稀释，需要进行校正，校正系数=滤器血浆流速/(滤器血浆流速+前稀释流速)。此外，在临床工作中还要注意处方剂量和实际交付剂量的差别：滤器凝血、滤器效能下降、前稀释的应用以及机器故障等因素均会使实际交付剂量小于处方剂量。

2001年国际重症肾脏病学会主要根据置换液速率进行分类[21]：<35 mL/(kg·h)为极低容量CVVH，35～50 mL/(kg·h)为低容量CVVH，50～100 mL/(kg·h)为HVHF，并认为低容量CVVH是“肾脏替代治疗量”，HVHF才是ICU的“脓毒症治疗剂量”。而急性透析质量倡议工作组在2002年将超过35 mL/(kg·h)的CVVH即称为HVHF[22]。2012年发布的《连续血液净化治疗儿童脓毒症的专家共识》[23]将20～35 mL/(kg·h)的置换液速率作为CVVH剂量；CVVHDF透析液速率设置同置换液速率，均为20～35 mL/(kg·h)，但可根据目的不同适当调整；>35 mL/(kg·h)的置换液速率称为HVHF。虽然HVHF理论上可以更快的清除中大分子炎症介质，加速免疫重建，进而提高脓毒症患者的存活率，但Joannes-Boyau等[24]组织开展的多中心、随机对照研究发现，对脓毒性休克合并AKI的患者应用35或70 mL/(kg·h)的治疗剂量对血流动力学指标及病死率并无明显不同。有关HVHF治疗脓毒性AKI的Meta分析结果也显示：与标准CVVH相比，HVHF在改善器官功能、缩短住院时间、减少不良反应及降低患者死亡率等方面均无显著益处[25]。一项涉及155例严重脓毒症儿童的研究中，HVHF也没有显著降低28 d死亡率[26]。因此，符合CBP指征的脓毒症患儿现有证据不建议采用HVHF。

4 CBP治疗儿童脓毒症的指征和时机

既往将脓毒症合并≥1个器官功能障碍(即严重脓毒症或SAOD)作为CBP的主要指征[27-28]。国内据此开展的多中心前瞻性研究发现，CBP虽可以改善严重脓毒症患儿循环功能、氧合功能和受损的肾功能，但并未降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-10等炎症介质水平及改善28 d生存率[29]。实际上，CBP清除的是血浆中的炎症介质，能否进而有效降低组织中的炎症介质水平，目前仍证据不足[30-31]。研究发现，液体过负荷>10%是脓毒症患者病死的独立危险因素[31-33]，液体过负荷每增加1%,死亡率增加1.075%[34]。相对而言，脓毒性休克和脓毒性AKI患儿更容易并发液体过负荷[35]。由于液体过负荷的潜在不良预后和CBP在液体管理中的优势，脓毒性休克和脓毒性AKI仍是脓毒症患儿实施CBP治疗的主要指征[1,16-17]。

Ronco等[36]早在研究CBP治疗剂量对AKI预后的影响时已发现，生存组尿素氮的基础值较死亡组低。这提示CBP的治疗时机可能是影响预后的主要因素[37]。CBP治疗脓毒症的时机目前倾向“早期”干预，但如何界定“早期”干预的时机，尚无一致性指标。美国一项多中心观察性研究认为，在脓毒症早期给予血液净化治疗比脓毒症并发急性肾衰竭后再给予血液净化治疗有更好的28 d生存率及预后[38]。多数研究认为，AKI 2期[48 h内血肌酐水平升高≥26.5 mmol/L；或超过基础值1.5倍以上，或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)]是采用CBP治疗的最佳时机，并可提高患者存活率[39-41]。一项113例危重儿回顾性研究表明，CBP之前液体超负荷较轻的患儿存活率高，特别是有器官功能障碍的患儿更是如此[42]。最新的儿童脓毒症指南对CBP时机的选择也较前更为积极：除了治疗液体过负荷外，CBP亦可用于液体过负荷的预防[1]。血液净化急诊临床应用专家共识建议，在诊断脓毒性休克12～48 h内即可开始CBP治疗[43]。虽然早期CBP治疗可以尽早缓解症状，但同时也增加了患者导管相关感染的机会、体外循环的危险及过度治疗的可能性。因此，临床医师应根据患者的儿童重症监护病房的入住时间、器官功能变化趋势及全身病情评判相结合，权衡利弊，慎重决定CBP治疗的具体时机[43]。

5 血液净化滤器制造工艺的改良对预后的影响

滤过膜是决定血液净化治疗效果和避免不良反应的关键因素，其中合成滤过膜具有高通量、高通透性及生物相容性好等优点，是目前CBP应用最多的膜材料。此外，利用有高吸附特性的材料可促进炎症介质和内毒素的清除，目前研究最多的是应用多粘菌素B固定的聚苯乙烯衍生纤维吸附柱对成人脓毒性休克患者的治疗，结果发现并未明显降低患者的28 d死亡率[44-45]。Yaroustovsky等[46]利用多粘菌素B血液灌流滤器对15例先天性心脏病术后继发感染的脓毒症患儿行血液灌流治疗，发现患儿的血流动力学参数和氧合指数均有明显改善。目前，一种名为oXiris的高吸附性膜也已应用于临床，它兼有去除细胞因子和内毒素、肾脏替代功能及抗血栓形成等特性[47]，理论上更适合脓毒性休克及脓毒性AKI的血液净化治疗。Pickkers等[48]应用oXiris对14例脓毒症患者行血液净化治疗，发现oXiris可在72 h内快速改善血流动力学参数，但仍需多中心的随机对照试验提供进一步的证据。

6 展望

CBP是脓毒症的重要辅助治疗手段，具有清除炎症介质、防治液体超载、调节免疫及保护器官功能等多种优势，但目前大型随机/非随机临床试验均未证实能显著改善脓毒症患者的预后，在拯救脓毒症运动国际指南的证据质量及推荐级别较低，此外，脓毒症亚型、病程及炎症反应阶段的不同也使得大规模的临床试验难以进行。因此，未来的研究应该谨慎地确定适合血液净化治疗的脓毒症亚型，并结合患儿的个体差异，对脓毒症患儿进行精准化治疗将是今后研究的重点[49]。