单子鸿， 王舒颖， 周瑞

母乳是维持婴幼儿肠道健康的最佳喂养方式，也部分归因于母乳中多种生物活性分子的存在。母乳除了富含蛋白质、脂肪和糖类等基本宏量营养物质外，还含有低聚糖、细胞因子、酶、生长因子、激素、糖蛋白、糖脂和维生素等生物活性分子[1]。这些生物活性物质在婴幼儿肠道内菌群的定殖，以及免疫系统、代谢系统及神经系统的发育等方面均具有重要意义[2]。其中人乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMOs)不仅能抵御肠道致病菌群对肠黏膜的侵袭，而且具有保持婴幼儿肠道的微生态环境平衡的作用。对于一些常见肠道功能紊乱性疾病，如坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和腹泻等，HMOs在预防和治疗方面所起到的作用也是举足轻重的。

1 HMOs概述

人乳中包含150种结构各异且浓度较高的低聚糖，此特性使其区别于其他哺乳类动物的乳汁。HMOs是糖聚合物，含有少量(通常3～10个或更多)单糖，包括葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖和唾液酸。值得注意的是，人体之间合成和分泌的HMOs有着明显的差异，不同HMOs的形成取决于不同单糖的组合和数量。除了遗传、环境因素外，个人生活方式方面，如饮食、体力活动、补充剂的使用、药物的使用等也可能影响HMOs的组成[3-4]。另外，研究还表明，HMOs的含量在母乳分泌不同时期的水平也有差异，其浓度变化在整个泌乳过程中从初乳期的20～24 g/L逐渐下降到成熟乳期的10～15 g/L[5]。尽管如此，成熟HMOs的总浓度还是会超过人乳蛋白质的总浓度，使HMOs成为仅次于乳糖和脂质的第三大重要成分。

2 HMOs的生理作用

HMOs的生理作用主要为三大方面：一是调节婴幼儿肠道内微生物菌群；二是抵御致病菌对肠黏膜的入侵；三是调控免疫反应。

2.1 调节婴幼儿肠道内微生物菌群构成 益生元是一种可以通过改变胃肠道菌群的组成和活性，可以为宿主创造一个舒适、健康微环境的食物成分。微生物群对这些益生元的代谢方式不同，以至于产生不同的短链脂肪酸和乳酸盐，从而为不同的细菌繁殖提供环境[6]。而HMOs作为人类第一益生元，既不被胃酸破坏，也不被消化酶分解，能直接到达大肠，选择性刺激肠道内微生物群，促进双歧杆菌和乳杆菌等益生菌繁殖的同时，也可间接抑制对人体有害菌群的生长，通过这两方面维持肠道内微生态的平衡，从而保护婴幼儿肠道免受致病菌侵袭[7-8]。所以，在肠道发育尚没有完全成熟的婴幼儿时期，母乳低聚糖对定植肠道微生态菌落的构成具有积极的调节作用。

2.2 抵御致病菌群对肠黏膜的入侵 HMOs不仅能阻碍病原微生物对肠黏膜上皮黏附作用，而且还可以与病原微生物特异性结合，减少肠道感染性疾病的发生。一些细菌或病毒可通过黏附作用在肠黏膜上皮细胞上摄取营养及释放毒素，这与病原微生物中的糖基化结构如糖脂或糖蛋白结构有关。而HMOs拥有与肠黏膜上皮细胞表面多糖相似的结构，能够竞争性占据肠黏膜上皮细胞位点，进而与病原微生物相结合，从而起到阻断病原入侵的作用[9-10]。所以，这可能是母乳喂养的婴幼儿受一些细菌、病毒等致病微生物感染的概率相比非母乳喂养的婴幼儿会明显降低的原因之一[11]。

2.3 调控免疫反应 HMOs对婴幼儿的免疫系统具有调控作用。该作用是通过改变肠道微生物菌群的组成及对肠黏膜上皮的反应，间接调节机体免疫反应。体外实验和动物模型实验研究显示，HMOs与胃肠道内的黏膜上皮细胞、黏膜免疫组织细胞及循环系统中的免疫细胞相互反应，继而调控免疫功能[12-13]。婴幼儿之所以对病毒存在较强的易感性是因为机体免疫系统发育不完善。母乳低聚糖扮演受体模拟物的角色，通过结合入侵的病原，很大程度上减少婴幼儿肠道病毒等感染的风险。HMOs既可以与致病菌结合，也能减轻由黏附侵袭性大肠杆菌、肠毒素大肠杆菌及尿道致病性大肠杆菌中的Ⅰ型菌毛感染诱发的炎症反应。

3 防治婴幼儿肠道疾病

NEC和婴幼儿腹泻等是儿科较为常见的肠道疾病。其中HMOs可通过前述的调节肠道内微生物菌群，抵御致病菌对肠黏膜的入侵及调控免疫反应等作用机制，有效降低NEC和婴幼儿腹泻等疾病的发病。

3.1 NEC 是一种早产儿常见的也是最严重的胃肠道疾病，其死亡率可高达20%～30%[14]，在有手术干预指征的病例死亡率更高。新生儿重症监护室收治的NEC患儿中有1%～5%会发生新生儿窒息，其中早产儿和低出生体重儿的发病率和死亡率明显增加。NEC的病因复杂，其发病机制可能是婴儿因对配方奶中组成成分不适、肠道生物失调和肠道黏膜免疫不成熟等所引发的胃肠道炎症。虽然近年来新生儿诊疗技术上有着明显的进步，但是NEC依然是早产儿中发病率和死亡率较高的常见肠道疾病[15]。HMOs在预防和治疗NEC中具有重要意义。一项对照试验中发现，相对于使用不含HMOs的配方奶喂养的早产儿，使用含有HMOs的配方奶喂养的早产儿的NEC发生率明显下降，并且明显缩短住院时间[16]。Austin等[17]通过构建新生大鼠NEC模型研究发现，接受母乳喂养的新生大鼠NEC生存率显著升高，这可能与母乳HMOs中Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)和选择素介导的炎症通路受到二唾液酸-乳糖-N-四糖(disialyllacto-N-tetraose,DSLNT)影响相关。通过对82对母子研究表明，母乳HMOs中DSLNT的含量与母乳喂养新生儿患NEC的风险呈负相关[18]。在NEC小鼠模型研究中，肠内给予母乳中发现的2′-岩藻糖基化乳糖(2′FL)可改善肠系膜微循环，其机制可能是通过上调一种血管舒张因子——血管内皮一氧化氮合酶表达来完成的[19]。类似研究表明，2′FL和DSLNT作为母乳中保护肠道健康的成分，在预防及治疗NEC中可能均起到了积极的作用。

3.2 婴幼儿腹泻 腹泻病是一组由多种病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的消化道综合征，目前仍是5岁以下儿童发病率和死亡率均较高的常见疾病。因HMOs不仅具有调节肠道微生态的作用，而且能够抑制病原体或毒素对肠黏膜上皮细胞黏附、减轻肠道炎症反应和调节免疫功能，故在有效减少婴幼儿腹泻发生上同样至关重要。

轮状病毒和诺如病毒也是引起婴幼儿肠胃炎的最主要原因，一项新生猪感染轮状病毒研究中表明，HMOs显著增加了未感染轮状病毒和已感染轮状病毒新生猪肠道中γ干扰素和白细胞介素-10的表达。γ干扰素抑制轮状病毒进入肠黏膜上皮细胞，而白细胞介素-10是一种抗炎细胞因子，可抑制主要促炎细胞因子和趋化因子的合成。在一项类似的研究中，用乳酸菌喂养轮状病毒感染的新生猪，导致Th1和Th2细胞因子增加[12]。结合上述两者研究可知，HMOs通过刺激γ干扰素、白细胞介素-10及Th1和Th2细胞因子的表达，影响宿主的免疫反应，减短腹泻症状的持续时间，促进肠道健康的恢复。研究表明，在诺如病毒性肠炎发病机制中，肠道中组织血型抗原是其致病关键因素。诺如病毒通过与HBGAs相互作用，引起炎症反应的发生。而HMOs可通过其独特的HBGAs模拟结构，竞争性与病毒结合，能明显降低诺如病毒性肠炎的发病率[20]。

2′-FL大量存在于HMOs中，它不仅具有阻止大肠杆菌所产生的毒素与肠黏膜上皮细胞结合的作用，而且能够抑制弯曲杆菌和杯状病毒的繁殖，减少相关感染性腹泻的发生率[21]。艰难梭菌也是婴幼儿腹泻的主要病原体之一，其中毒素A是主要致病力。有研究报道，部分HMOs可与毒素A的C端氨基酸残基特异性结合，从而达到减轻腹泻症状的功效[22]。

在婴幼儿非感染性腹泻中，牛奶蛋白过敏是主要病因之一。研究表明，对于3个月大的婴儿，较低的肠道微生物群落丰富度与婴儿期食物致敏性增加相关，且肠杆菌科与拟杆菌科比值的增加均会使致敏的风险增加。当12个月大时，其肠道微生物群落的丰富度不再与食物致敏性相关[23]。当母乳中乳酰-N-岩藻五糖Ⅲ浓度低于0.06 mmol/L时，牛奶蛋白过敏发生率明显升高。因此，可推测HMOs通过调整婴儿肠道内微生物菌群的组成，从而降低牛奶蛋白过敏所致腹泻的发生。

3.3 其他肠道疾病 目前关于HMOs与其他肠道疾病发生发展关系的研究报道也在逐步增加，是进一步研究的热点之一，以期为促进婴幼儿肠道健康提供更多更有价值的循证依据。

4 总结和展望

HMOs可通过不同机制维持婴幼儿肠道健康，其中包括调节肠道内微生物菌群构成、抵御致病菌群对肠黏膜上皮细胞入侵及调控机体免疫反应等。对于防治NEC和婴幼儿腹泻，HMOs可起到有益的作用。HMOs在其他肠道功能絮乱疾病中是否具有防治作用仍未探明，有待进一步地研究探索。目前研究仅局限于少数几种含量较多的低聚寡糖，对于母乳中其他低聚寡糖种类和功能特性尚未充分了解。在研究范围上，对HMOs的研究主要以肠道微生态为主。而关于HMOs对肠道外功能研究相对较少。已有相关报道，HMOs在一些肠道外感染及非感染疾病的防治上也有着重要意义，如呼吸道和泌尿道感染、心血管疾病、中耳炎、菌血症、支气管哮喘、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性细胞性白血病、1型糖尿病等[24]。期望随着医学技术的发展，更多有益于婴幼儿健康的不仅限于肠道的HMOs功能可被探明。