苏利佳 王艳华

(三峡大学 医学院 形态学系， 湖北 宜昌 443002)

骨肉瘤是一种来源于成骨细胞的原发恶性骨肿瘤[1]。骨肉瘤的传统治疗策略并未改善患者的远期预后，肿瘤原位复发或肺转移成为导致患者死亡的重要原因。近年来，随着医学的进步，新的骨肉瘤检测手段不断涌现，如检测骨肉瘤相关RNA(LINC00313、METTL3等)结构是否存在异常，可用于评判骨肉瘤预后[2-3]。其中，长链非编码RNA(long non-coding RNA，LncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA，其结构异常或功能失调，可促进肿瘤细胞分裂增殖、侵袭和转移[4-7]。此外，LncRNA还可作为竞争性内源性RNA (competing endogenous RNA，ceRNA)调控miRNA的表达，这种基因表达调控方式，参与了肿瘤的病理进程[8]。

新近发现的小核仁RNA宿主基因(small nucleolar RNA host gene，SNHG)是一类调控肿瘤相关信号通路的LncRNA分子，如SNHG1、6、15等[9]。SNHG1可通过调控miR-221/222/p27/mTOR通路，影响帕金森病中神经元自噬和细胞凋亡[10]。SNHG6可通过下调PI3K/AKT/mTOR的表达，抑制结直肠癌细胞的生存和增殖潜能[11]。SNHG15可作为ceRNA调控miR-338-3p和FKBP1A，从而调节前列腺癌细胞的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[12]。随着研究的深入，更多的SNHG及其亚群被鉴定出来，并证实与骨肉瘤的发展密切相关。因此，本文就SNHG及其亚群在骨肉瘤发生发展中的调控机制作一总结，以期为相关学者的骨肉瘤研究提供参考。

1 促进骨肉瘤细胞增殖、转移的SNHG

1.1 SNHG1

SNHG1位于11号染色体，是18s核糖体RNA重要组成部分的UHG基因转录而来的LncRNA[13]。近年来研究发现，SNHG1参与调控骨髓间充质干细胞的成骨分化过程[14]。Deng等[15]研究发现，SNHG1可能是一种促癌因子，而miRNA-101-3p则被认为是一种肿瘤抑制因子。SNHG1在骨肉瘤组织和细胞系中表达上调，在骨肉瘤细胞中敲减SNHG1后可诱导细胞凋亡，并将细胞周期维持在G0/G1期[15]。Rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶1(Rho associated coiled coils form protein kinases，ROCK1)是小分子G蛋白GTP酶RhoA的下游效应物，通过肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)的磷酸化调节细胞的运动，进而促进应力纤维的形成[16]。因此ROCK1活化后可显著增强细胞的增殖、迁移和侵袭能力。研究发现，ROCK1为miRNA-101-3p的靶基因，SNHG1的表达上调，可抑制miRNA-101-3p的表达，进而使ROCK1的表达增强，由此促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[15]。此外，在过表达SNHG1的骨肉瘤细胞系中，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路(phosphate dylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)常被激活，进而抑制E-钙粘蛋白而促进N-钙粘蛋白的表达，使组织内细胞的黏附强度降低，激活骨肉瘤细胞的EMT过程，使骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强[15]。因此，SNHG1可能在骨肉瘤中发挥着促癌分子的作用。

1.2 SNHG3

SNHG3位于1号染色体短臂3区6号带。体外研究表明，在骨肉瘤MG63细胞中，过表达SNHG3可使E-钙粘蛋白、细胞角蛋白19的表达下调，波形蛋白表达上调；E-钙粘蛋白的表达下调让肿瘤细胞具有穿过基底膜入侵周围组织的能力，进而使MG63细胞的侵袭和迁移潜能增强；而敲除骨肉瘤U2OS细胞中的SNHG3后，U2OS细胞的侵袭和迁移能力被抑制[17]。双荧光素酶报告基因检测发现，SNHG3和RAB22A可以与miR-151a-3p靶向结合；在骨肉瘤中SNHG3的过表达抑制了miRNA-151a-3p，进而使RAB22A表达上调，从而增强骨肉瘤细胞的侵袭和迁移[17]。以上研究说明，SNHG3/miRNA-151a-3p/RAB22A信号轴除了参与相关组织愈合、器官纤维化等过程外，还可调节骨肉瘤的侵袭和迁移，在骨肉瘤EMT过程中发挥关键作用。

1.3 SNHG7

SNHG7是位于染色体9q34.3的LncRNA。研究发现SNHG7与乳腺癌、前列腺癌以及骨髓间充质干细胞的细胞周期活化有关[4,7,18]。Zhang等[19]研究发现，在骨肉瘤U2OS细胞中，过表达的SNHG7可激活DNA甲基转移酶1(recombinant DNA methyltransferase 1, DNMT1)，使p53基因表达沉默，最终导致骨肉瘤细胞增殖能力增强、细胞凋亡受抑。因此，SNHG7作为一种促癌分子，可促进骨肉瘤细胞增殖、抑制凋亡，参与骨肉瘤的发生发展过程。

1.4 SNHG16

新近研究发现，位于17q25.1的SNHG16是与肿瘤相关的LncRNA，而且与动脉粥样硬化中的炎症反应有关[20]。Liao等[21]研究表明，SNHG16高表达的骨肉瘤患者生存期较差；SNHG16敲除后可抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，并促进细胞凋亡；SNHG16与miR-98-5p的表达呈负相关，miR-98-5p的表达下调可以提高SNHG16对骨肉瘤细胞增殖的促进能力。因此，SNHG16可能是一种癌基因，并参与骨肉瘤的发生发展过程。Wang等[22]研究显示，SNHG16可通过抑制miR-1301，增强B细胞淋巴瘤9(B cell lymphoma 9, BCL9)表达，促进骨肉瘤细胞增殖、迁移以及侵袭，缩短骨肉瘤患者的生存期。因此，SNHG16可通过靶向调控miR-1301/BCL9轴充当致癌因子，可能是一种新的骨肉瘤分子靶标。

1.5 SNHG20

SNHG20是一类新型的LncRNA，定位于17号染色体上，在多种人类肿瘤中呈高表达状态，是一种致癌因子[23]。研究发现，SNHG20与前列腺癌细胞的增殖、迁移和凋亡有关[9]。Zhang等[24]研究结果表明，与非肿瘤组织以及正常成骨细胞相比，SNHG20在骨肉瘤组织和细胞系中过表达，且其表达程度与患者总生存期呈负相关，并可通过影响EMT相关基因的表达来促进骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。Wang等[25]发现，SNHG20过表达可能是骨肉瘤患者预后不良的独立因素。下调SNHG20可增加miR-139的表达，使RUNX2下调，进而抑制骨肉瘤细胞的生长。Bax是一种B淋巴细胞瘤-2基因家族(B-cell lymphoma-2，BCL-2)中与促细胞凋亡有关的基因[26]。Bax的过度表达对BCL-2的保护效应有拮抗作用，从而使细胞进入接近凋亡状态。SNHG20基因敲除后，Bax表达水平上调，线粒体释放细胞色素c(cytochrome c，Cyt-c)和Smac(second mitochondrial-derived activator of caspase)增加[25]。Cyt-c通过Apaf-1因子的多聚化作用与caspases-9结合形成凋亡小体，激活下游胱天蛋白酶的级联反应，而凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)和Smac通过促进胱天蛋白酶的级联反应来引起细胞凋亡[27]。以上研究表明，LncRNA SNHG20/miR-139/RUNX2轴可通过线粒体凋亡途径调节骨肉瘤的增殖和凋亡。

2 抑制骨肉瘤细胞增殖、转移的SNHG

SNHG12与细胞的增殖和迁移作用密切相关。Zhou等[28]研究发现，SNHG12可通过影响miR-195-5p的表达，激活Notch信号通路，使细胞周期停滞于G0/G1期，抑制细胞增殖、侵袭和迁移。因此，SNHG12可能是骨肉瘤患者重要的预后标志分子，SNHG12/miR-195-5p/Notch2-Notch信号通路轴可能是骨肉瘤的潜在治疗靶标。

3 其它可能对骨肉瘤细胞发挥潜在调节作用的SNHG

SNHG5是一个与肿瘤发展密切相关的调控分子，但其在骨肉瘤中的调控机制尚不明确。SNHG5可以通过激活caspase-3、caspase-9和PARP相关的细胞凋亡途径，抑制骨肉瘤的增殖[26]。

SGK3是一种重要的促肿瘤基因，需要磷酸化两个特定的位点，一个位于激酶结构域(Thro-320)，另一个位于c末端调控区域(Ser-486)，才能完全激活SGK3[29]。Ju等[30]研究显示，敲除SGK3后，骨肉瘤的迁移、侵袭和生长速度明显减弱。SNHG5表达上调时，其可通过抑制miR-212-3p活性来增强si-SGK3对细胞侵袭能力的促进作用；而在骨肉瘤细胞中敲除SNHG5则可以抑制EMT进程，减弱骨肉瘤细胞的转移能力。由此推测，SNHG5可通过miR-212-3p/SGK3轴调控骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，进而影响骨肉瘤的发展。

4 结语和展望

综上所述，不同类型的SNHG分子可通过多种方式参与骨肉瘤的生物学进程，可作为骨肉瘤早期诊断、预后评估以及术后复发的检测靶点。然而，部分与骨肉瘤相关的SNHG分子目前尚未检测出来，其作用机制也尚未明确，如SNHG5等。另外如何有效调控抑瘤的SNHG12分子表达，同时抑制促瘤的SNHG1、3、7、16、20分子表达，将是未来治疗骨肉瘤的重要研究方向。相信随着研究的深入，更多参与调控骨肉瘤的SNHG分子能够被鉴定出来，并对SNHG分子的表达调控机理有一个全新的认识。