张赢予 杨国华 张馨木

(1.长春医学高等专科学校 临床医学院， 吉林 长春 130031； 2. 吉林大学 药学院 生物药学系， 吉林 长春 130021)

生脉饮主要成分为人参、麦冬、五味子，其具有益气复脉、养阴生津功效，临床常用于治疗气阴两亏、心悸气短、脉微自汗[1]。既往关于生脉饮治疗气阴两虚证的临床研究较多[2]。近期研究表明，生脉饮对心血管系统具有保护作用，可有效治疗多种类型心血管疾病[3-5]。研究还表明生脉饮与西药联合或与其它中药组成合剂对心血管疾病治疗效果更佳。生脉饮治疗心血管疾病具有多成分、多靶点、整体调节的特点[6]。目前，较多研究者采用网络药理学方法进行药物靶点预测，以探讨生脉饮治疗心血管疾病的机制，并进行体内外实验验证。许多临床研究样本量偏少，且研究范围局限，缺乏大样本量、多中心临床试验证据。此外，中药化学成份复杂且存在质量差异[7-9]，复方制剂组分之间相互作用的具体机制难以明确。因此，生脉饮治疗心血管疾病的机制有待进一步研究。本文就近年有关生脉饮治疗心血管疾病的研究进展综述如下，旨在拓展和推广中药生脉饮的临床应用范围及复方方案，并为中西医结合治疗心血管疾病提供理论依据和借鉴思路。

1 生脉饮治疗糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病的独立并发症，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。其发病机制涉及炎症反应、氧化应激、心肌纤维化、凋亡、心脏重塑等。辨证论治是中医治疗DCM的特色和优势，中药复方从多层次、多靶点、多环节进行联合干预[10]。因此，临床上多采用生脉饮与其它中药的复方制剂治疗DCM。

有关生脉饮治疗DCM的临床研究表明[11]，在常规降糖、调脂、降压及抗心衰等综合治疗基础上，加用黄芪桂枝五物汤合生脉饮加减后，患者左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)、舒张早期峰值速度E峰与舒张晚期峰值速度A峰的比值(E/A)显著改善，心肌肌钙蛋白-I/T(cardiac troponin-I/T, cTn-I/T)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB form, CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平显著降低；此外，与纤维化形成和炎症反应相关的细胞因子，如转化生长因子-β1、基质金属蛋白酶-2、胰岛素样生长因子-1、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)、可溶性生长刺激表达基因2和半乳糖凝集素-3水平降低。以上结果证实，在常规西医治疗基础上，采用黄芪桂枝五物汤合生脉饮加减对DCM气阴两虚兼血瘀证患者疗效较好。另有研究发现，生脉饮对糖尿病合并心肌缺血型冠心病患者的血糖、血脂、血黏度及心肌缺血(心电图ST-T变化)具有明显改善作用[3]。这为生脉饮治疗糖尿病合并缺血型冠心病提供了依据。

2 生脉饮治疗心力衰竭

一项Meta分析[4]显示，生脉饮经典方治疗LVEF降低型心力衰竭的临床疗效明显优于对照组，且不良反应轻微、药物安全性良好。生脉饮联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗慢性心力衰竭的有效率明显高于对照组，患者LVEF明显升高，左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径均显著降低[12]。此外，NT-proBNP、细胞间黏附分子-1、血浆BNP水平较治疗前显著下降，且明显低于对照组。另有研究联合应用生脉饮和马来酸依那普利治疗慢性心力衰竭，结果显示心肌损伤相关指标(NT-proBNP、sICAM-1、胱抑素C、可溶性晚期糖基化终产物受体、心型脂肪酸结合蛋白)水平显著降低；胶原蛋白及纤维合成相关蛋白(血清Ⅰ型胶原羧基端肽、Ⅲ型前胶原氨基端肽、结缔组织生长因子、透明质酸、层黏连蛋白)水平也显著降低，表明生脉饮可减轻心肌纤维化，改善患者心功能[13]。

此外，生脉饮与其它中药的复方合剂对慢性心衰的治疗也有一定疗效。有国内学者[14]将气阴两虚型慢性心衰患者分为观察组(常规西药+生脉饮合炙甘草汤)和对照组(常规西药)，治疗8周后观察组临床总有效率明显高于对照组，患者的每博输出量、心输出量、LVEF均显著提高，血浆BNP水平显著降低。该研究证实，生脉饮合炙甘草汤不仅能改善气阴两虚型慢性心衰患者的心功能、降低血浆BNP水平，还能明显改善患者症状。

3 生脉饮治疗心律失常

中药整合药理学研究显示，通过靶标预测、蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)信息、整合药理学平台网络分析模块、基因功能和通路富集分析，最终分析“药物-成分-靶标-通路”网络图，推测生脉饮对心律失常的作用机制可能在于调节碳、嘌呤、糖类代谢等能量代谢相关通路，或调节ATP水平，部分机制已得到实验证实[5]。有研究[15-16]采用苓桂术甘汤合生脉饮加减方治疗缓慢型心律失常，发现临床效果显著，且用药安全性好，值得临床推广使用。对于冠心病合并室性早搏的患者[17]，治疗组经生脉饮联合胺碘酮治疗3周后，总体有效率显著高于对照组(仅口服盐酸胺碘酮片)。治疗组较对照组室性早搏次数、室性早搏指数(ventricualr premature beat index, VPI)改善幅度更大，心率震荡(heart rate turbulence, HRT)参数指标中震荡初始(turbulance onset, TO)减小、震荡斜率(turbulance slope, TS)增大，效果更优于对照组。治疗后两组血管内皮分泌物一氧化氮(nitric oxide, NO)水平显著上升，内皮素-1(endothelin, ET-1)水平显著下降，且治疗组NO、ET-1水平显著优于对照组。因此，生脉饮联合胺碘酮可改善室性早搏患者自主神经功能，显著减少室性早搏次数，且对血管内皮功能具有保护作用。

有学者[18]使用配体结构虚拟技术，并通过分子对接结合药效团比对获得候选药物，对生脉饮的治疗机制进行预测，筛选生脉饮治疗心律失常的有效成分。结果显示，生脉饮中71个组分属于心律失常靶点的潜在抑制剂，其中75%的有效成分具有靶点特异性。生脉饮中50%以上的有效成分可作用于肾上腺素受体，40%以上有效成分可作用于钙离子通道，此研究为生脉饮治疗心律失常提供了理论依据。

4 生脉饮改善心肌脂质代谢

黄芪生脉饮可通过改善心肌脂质代谢从而发挥对DCM患者心脏的保护作用。研究表明，黄芪生脉饮能降低DCM患者血清CK-MB、LDH和BNP水平，减轻心肌组织病理损害，改善DCM患者脂质代谢及糖尿病引起的心功能不全和心肌重构[19]。另有研究表明，生脉饮通过改善脂质代谢从而减轻DCM大鼠心肌纤维化[20]。还有研究以高胆固醇饮食诱导小鼠高胆固醇血症模型和动脉粥样硬化模型，以生脉饮及其有效成分进行干预，结果显示，生脉饮和红参粗提物能显著降低高胆固醇血症小鼠血清胆固醇水平，并降低主动脉根部斑块面积，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用[21]。生脉饮中有效成分——红参总皂苷提取物(total red ginseng saponin extracts, TGS)对维持脂质稳态有明显作用，其可能机制为TGS抑制血清分泌型磷脂酶A2活性，降低血清溶血磷脂酰胆碱水平，进而有效降低动脉粥样硬化风险。

有学者[22]基于网络药理学平台和技术分析生脉饮(党参方)治疗动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的机制。获取生脉饮(党参方)主要化学成分并检索其化合物靶点，通过疾病相关基因与突变位点数据库和基因组注释数据库检索疾病靶点，二者交集后，发现生脉饮(党参方)可作用于ASCVD的预测靶点。利用蛋白质相互作用STRING数据库构建PPI网络图，获取关键化合物和关键靶点，通过基因本体(Gene Ontology，GO)分析，得出生脉饮(党参方)治疗ASCVD关键靶点的生物功能主要涉及凋亡过程调控、炎症反应、一氧化氮合成调节、胰岛素分泌调节等；京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路分析富集到磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol kinases，PI3K/Akt)、凋亡、TNF、雌激素等20条信号通路。以上证实，生脉饮通过作用于多种信号通路，发挥抑制凋亡、减轻炎症反应、调节胰岛素水平、保护心肌细胞的作用，从而改善心脏功能。

5 生脉饮减轻心肌肥厚

国内学者[23]通过网络药理学途径研究生脉饮(党参方)对心肌肥厚的保护作用及分子机制。在KEGG富集通路中选择最具意义的信号通路，即PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶基因(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路。通过实验证实生脉饮能显著抑制Akt、mTOR、PI3K磷酸化活化，并有效减轻心肌细胞肿大、坏死及纤维化程度，从而发现并证实其抑制心肌肥厚的可能机制。倪青[10]研究表明，在DCM发生发展过程中，心肌细胞肥大及心肌纤维化是导致心肌重塑及功能障碍的重要机制；生脉散丹参饮合剂可有效延缓DCM心肌纤维化进程，减轻纤维化程度。

6 生脉饮对肿瘤药物所致心脏毒性的治疗

生脉饮对蒽环类抗肿瘤药物柔红霉素诱导的心肌损伤具有重要保护作用[24]。其可提高患者的LVEF，并降低血清CK-MB、cTnI水平，从而减轻柔红霉素所致心脏毒性，改善肿瘤患者心功能。有研究发现，给予HER-2阳性乳腺癌术后患者赫赛汀加生脉饮治疗，能提高赫赛汀单独治疗的疗效，还可抑制患者LVEF下降，减轻心肌细胞损害，从而有效防止心脏毒性事件的发生[25]。此外，在常规化疗VDLD方案(长春新碱/泼尼松+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶)基础上，加生脉饮辅助治疗急性淋巴细胞白血病，可改善患儿各项免疫指标并提高其免疫功能，从而减轻临床症状[26]。

生脉饮能抑制蒽环类抗肿瘤药物多柔比星(DOX)引起的心肌细胞凋亡，从而减轻DOX导致的心脏毒性[27-28]。其可能机制为生脉饮抑制活性氧过度累积，降低促凋亡蛋白Bax、Caspase-3表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达，上调Bcl-2/Bax，降低心肌凋亡指数，从而减轻心肌细胞超微结构损伤并改善心功能。此外，生脉饮能下调炎症因子IL-6和TNF-α水平，抑制基质金属蛋白酶和Ⅳ型胶原蛋白的过度表达，进而延缓心肌纤维化进程，抑制心脏重塑[29]。DOX作用下心肌细胞中内质网应激相关蛋白表达显著增加，活性氧含量显著上升，引起心脏超微结构异常。生脉饮中有效成分麦冬皂苷D能显著减轻上述损伤[30-32]。而生脉饮中另一主要有效成分人参皂苷Rb1，可通过抑制DOX诱导的自噬体增加和自噬活化，减少自噬相关蛋白LC3和p62表达，从而发挥心肌细胞保护作用[33]。

综上所述，传统中药生脉饮对慢性心力衰竭、心律失常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病心肌病及抗肿瘤药物引起的心脏毒性均有明显疗效。其可能的心肌保护作用机制为通过多种信号通路发挥抗氧化、抗凋亡、调节心脏免疫微环境、改善心肌纤维化、改善心肌脂质代谢作用，从而减少心肌细胞损伤，显著改善心脏功能。